文献综述

心绞痛是指由于冠状动脉粥样硬化狭窄导致冠状动脉供血不足，心肌暂时缺血与缺氧所引起的以心前区疼痛为主要临床表现的一组综合征。冠心病目前在我国的发病率呈逐年上升趋势，严重危害着人民群众的健康和生活。冠心病一般包括五种类型，危害最严重的是急性心肌梗塞，常需要紧急救治，否则危险性极高；发生率最多的是心绞痛，包括稳定性和不稳定性心绞痛，其中稳定性心绞痛属于最轻型的冠心病；此外还有心脏骤停、无痛性心肌缺血和缺血性心肌病。这五种情况临床上可以互相转换，取决于病变是否进展、治疗是否有效。所以普及宣传冠心病的知识，积极有效地防止冠心病是对于提高人民群众的健康是有重要意义的。近年来，随着人民生活水平的提高，生活方式的改变以及生活节奏的加快，心血管疾病发病率大幅增长。因此，对心绞痛的治疗是人类不可忽视的问题，也一直是医学界和药学界研究的热点和重点。

雷诺嗪是2006年1月由美国食品药品管理局（FDA）批准的治疗慢性心绞痛新药，由CVT herapeutics公司开发研制，商品名为Ranexa，该药为口服缓释片。

雷诺嗪是外消旋混合物，化学名称：(#177;)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺。分子式为C₂₄H₃₃N₃O₄；相对分子质量为427.54；CAS登记号为95635-55-5。

雷诺嗪具有抗心绞痛和抗心肌缺血作用，其具体的作用机制尚不清楚。研究显示它能部分地抑制脂肪酸氧化，但同时还会影响心脏的电传导，引起与剂量有关的QT间隔延长^[1]。雷诺嗪只限于服用长效硝酸酯、钙离子通道阻滞剂和β-受体阻滞剂等抗心绞痛药物无效的病人使用^[2]。临床试验显示，男性病人服用雷诺嗪的效果比女性要好，长期服用会出现头晕、头痛、便秘和恶心等不良反应。

雷诺嗪是一种pFOX（部分脂肪酸氧化酶）抑制剂，通过改变心脏代谢方式减少心脏需氧量。心脏代谢是利用氧气氧化脂肪酸或葡萄糖产能。正常生理状态下，心肌细胞主要利用脂肪酸氧化产能，而较少利用葡萄糖。pFOX抑制剂减少脂肪酸氧化，而增加葡萄糖氧化。利用每单位氧气，葡萄糖代谢产能较脂肪酸代谢产能多，那么由利用脂肪酸代谢产能变为利用葡萄糖代谢产能则使心脏利用氧做更多功，从而降低心绞痛发作的可能性。鉴于上述全新的作用机制，口服Ranolazine后不引起心率减慢和血压下降。还可防止乳酸酸中毒，大大增强了使用安全性。据美国心脏学会估计，美国每年大约有680万人被诊断患有心绞痛，中国患者人数高达4000多万，因此雷诺嗪有很大的市场开发潜力。

雷诺嗪的合成主要有两条路线：

路线1（见图1）：以2,6-二甲基苯胺与氧乙酰氧发生酰化反应，得2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺；以愈创木酚与环氧氯丙烷缩合反应得1,2-甲-(-氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷，再经哌嗪取代，环氧基开环，产物与2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺缩合、成盐，得雷诺嗪。

图1 雷诺嗪合成路线1

路线2（见图2）：将化合物2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺与哌嗪进行缩合，缩合产物[(2,6-二甲苯基)-氨甲酰基甲基]哌嗪再与1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷进行环加成反应，成盐，得产品雷诺嗪。通过实验比较发现，制备终产品雷诺嗪最终的两个中间体。