文 献 综 述

功能性消化不良是常见的临床综合征,占消化科门诊量的20%～40%。对运动障碍型功能性消化不良以往均以吗丁啉、普瑞博思为主要治疗药物。 新型胃肠道促动力药物枸橼酸莫沙必利(贝络纳)，具有选择性地激动5-羟色胺(5-HT₄)受体作用,通过兴奋肌间神经丛的5-HT₄受体,刺激乙酰胆碱释放,增强胃及十二指肠运动，改善腹胀、早饱等症状。它与中枢神经原突触膜上的多巴胺 D₂,α₁ ,5-HT₁和5-HT₂受体无亲和力, 因而没有这些受体阻滞所引起的锥体外系综合征，对心脏的QT间期没有影响^[1]。作为新型的第三代胃动力药，国内外均已在临床上证实其在治疗消化不良方面副作用小，安全性高，耐受性好。

影响胃肠道功能诱发功能性消化不良症状的日常生活因素通常包括三个方面：一是心理和精神的不良应激；二是不良饮食习惯，包括刺激性食物（咖啡、浓茶、甜食、油腻、生冷等）和不良饮食习惯（包括空腹、频繁食用刺激性食物，以及不规律进食或暴食暴饮等） ，我国人口众多，而且各个地区的生活饮食习惯各有不同，再加之随着社会的飞速发展，人们的工作压力越来越大，饮食习惯也很不规律，导致功能性消化不良成为国内最常见的疾病之一。因此，该药物具有广阔的市场前景。

虽然枸缘酸莫沙必利片有良好的药效，但是由于其为难溶性药物，几乎不溶于水，制成片剂后溶出度常常达不到要求，导致生物利用度低，药效减弱的不良后果。所以，若想让该药进入市场，发挥出良好的疗效，创造出巨大的价值，在枸缘酸莫沙必利片的处方筛选与工艺研究中必须解决掉该药物溶出慢这一难题。

影响药物的溶出度是有多方面原因的，除了药物本身的溶解度，表面积，结构等因素外。制剂方面也会对其溶出度造成影响，如剂型，处方（粘合剂，崩解剂的选择），药物之间的相互作用，片剂压片时的压力等等，对药物的溶出度都会有影响。

李冠忠，张为军等人采用枸缘酸莫沙必利与乳糖研磨的方法提高其溶出速率[2]。实验对羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）等崩解剂（A）；对主药与乳糖的研磨时间（B）；以及淀粉浆( 8%) 、聚乙烯吡咯烷酮( PVP) 水溶液( 5%) 等粘合剂( C) 进行了三因素三水平的正交试验设计, 以30min 的平均溶出度Q值为考察指标。经过正交实验得到选用L-HPC作为崩解剂，主药与乳糖研磨3小时，采用干粉压片为最佳方案。采用该方案制备的枸橼酸莫沙必利30min平均溶出度达到99.6%，溶出效果理想，但是方案采取干粉压片，容易造成颗粒流动性差，片重差异等原因，研究者又采用了5%的PVP水溶液作粘合剂，也取得了较理想的效果。可是研究者却没有在文献中给出用5%的PVP水溶液作粘合剂时的溶出度的数据，故该法还需进行考证。除此之外，采用这种方法研磨时间要在3小时以上才能得到一个理想的效果，研磨时间过长对生产效益会产生不良的影响，而且对设备的损耗会加重，还会造成原料的浪费，这是该方案的缺憾之一，也是值得我们深入研究的改进的地方。

与上述方案相比，王颖等人利用固体分散技术来提高枸缘酸莫沙必利片的溶出度[3]效果相对要好。

研究中，研究者采用固体分散技术，用水溶性材料聚维酮K30(PVP-K30)作为载体将枸缘酸莫沙必利负载，制成固体分散体，然后再加入常规的辅料制成枸缘酸莫沙必利片。再分别取PVP－K30与枸橼酸莫沙必利的比例分别为2∶1 、3∶1 、4∶1 时所得枸橼酸莫沙必利片进行体外溶出度测定，发现当水溶性载体材料PVP－K30 与枸橼酸莫沙必利的比例超过2∶ 1 时，5min 累积溶出量接近100%，几乎全部溶出，溶出度效果非常好。但是固体分散技术的工艺流程比较复杂，固体分散体的制备繁琐，所用仪器价格比较昂贵，干燥时间也比较长，若投入生产，这些因素无疑会直接导致生产成本过大。该法有可借鉴之处，也有我们需要深入研究的地方。

近几年国内外又进行了枸缘酸莫沙必利口腔崩解片的研究。口腔崩解片是一种在口腔内不需要水即能崩解或溶解的片剂，其优点有：首过效应低，生物利用度高，服用方便，起效快，肠道残留少等。现在已经成为了片剂开发的重点。