文 献 综 述

1 他达拉非

他达拉非（tadalafil），又名Cialis、西力士官方(xlstm)、犀利士，化学名称：(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，是一种强效、选择性、可逆性的cGMP#8212;特异性的磷酸二酯酶5（phosphodiesterase5，PDE5）抑制剂，用于治疗勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）^[1]。他达拉非主要通过直接增加cGMP水平而增强平滑肌松弛,增加血流,显著改善勃起功能，帮助患者成功完成性生活。与其他PDES抑制剂相比,他达拉非具有对PDES 选择性高、半衰期长的特点,因此它较少引起色觉异常,并且可延长作用时间,减少服药次数,可增强患者的依从性^[2],有一个相对温和的副作用轮廓，没有视觉的副作用^[3]。

勃起功能障碍（erectile dysfunction,ED）是成年男性最常见的性功能障碍疾病,据统计全世界范围内ED患者超过1.5亿,随着人口的老龄化,ED患者的数量还将不断增加,预计将从1995年的1.52亿增加到2025年的3.22亿,其中亚洲将有1.13亿^[4]。

目前，有3种PDE5抑制剂#8212;#8212;西地那非、他达拉非和伐地那非被批准在有性行为需求时使用，但其中只有他达拉获批可以每日服用1次^[5]。他达拉非自2002年10月开始用于治疗ED，其疗效确切，安全性高，因此越来越多的患者选择他达拉非来治疗ED。目前对他达拉非的作用机制、药代动力学、疗效、安全性等方面已经有了较多的基础及临床研究资料^[6]。大量的研究已经证实了他达拉非在ED患者中的临床疗效明显,改善大多数ED患者勃起功能,不良反应较少，耐受性好^[7]。相对于西地那非和伐地那非，他达拉非最为显著的特点是它的长效性，已有研究对他达拉非治疗ED的疗效进行了评估，结果发现20mg剂量的他达拉非改善勃起功能的疗效可维持36h^[8]。他达拉非对患有内科合并症的ED患者具有良好的疗效，它还能有效地改善患者的心理以及晨勃现象^[9]。许多临床研究同时也证实老年患者以及伴有糖尿病、脊髓损伤或前列腺癌术后患者中也有较好的疗效和良好的安全性及耐受性,而且其独特的长达36 h的时间窗不仅增强了患者的自信心,更改善了患者及其伴侣的生活质量^[10]。

2 他达拉非的药理毒性

他达拉非用于勃起功能障碍，是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆性抑制剂。当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内cGMP水平提高。这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。如无性刺激，他达拉非不发生作用。他达拉非是PDE5的选择性抑制剂，它对PDE5的作用比对其他磷酸二酯酶的作用强。与安慰剂相比，他达拉非在服药后短至16分钟，长达36小时内对勃起功能、进行成功性交的能力、达到和维持成功性交的勃起的能力均有统计学意义上的显著改善，另外健康受试者服用他达拉非后卧位收缩压和舒张压和在站立位收缩压和舒张压均无显著差别，心率无显著变化。

3 他达拉非的药物代谢动力学

随着药物化学的发展及人类健康水平的不断提高，对药物的药代动力学性质的要求越来越高，判断一个药物的应用前景特别是市场前景，不单纯是疗效强，毒副作用小，更要具备良好的药代动力学性质。

他达拉非的药代动力学具有可变性，t_1/2为0.5-12h,一般认为T_max为2 h,作用维持时间24-36h。由于时间范围很宽，不同患者的药物吸收曲线将有很大不同，一次，每例患者的起效时间和维持时间各不相同。其平均T_max和平均半衰期分别为2h和17.5h^[11]。分布平均分布容积约63升，说明他达拉非分布进入组织。在治疗浓度，血浆内94%的他达拉非与蛋白结合，蛋白结合不受肾功能损害的影响。生物转化他达拉非主要由细胞色素P450(CYP)3A4异构体代谢，主要的循环代谢产物是葡萄糖醛酸甲基儿茶酚。这一代谢产物对PDE5的作用比他达拉非至少弱13，000倍。因此，在观察到的代谢产物浓度不具有临床活性。他达拉非主要以无活性的代谢产物形式排泄，主要从粪便(约61%的剂量)，少部分从尿中排出(约36%的剂量)。在2.5-20mg剂量范围剂量范围以上，AUC随剂量成比例地提高。

4 检测技术：LC-MS/MS法