文 献 综 述 1.概述 1.1前言 碘海醇 (iohex ol, 1) ,化学名为 5-[(N -2, 3-二羟丙基 )乙酰胺基 ]-N ,N′-双 ( 2, 3-二羟丙基 ) -2, 4, 6-三碘-1, 3-苯二甲酰胺 ,是由挪威奈科明有限公司于1980年代研制的一种水溶性非离子型 X线造影剂 ,具有水溶性大、黏度小、渗透压低、毒性小等优点 ,临床用于脑血管造影、冠状动脉造影等[1] 。

本品 1997年以前基本依靠进口 ,近年国内研究出较好的合成工艺并已投产。

2016年碘海醇市场规模约为24.0亿人民币，X-射线造影剂中位居第一。

因此，碘海醇原料药的高效合成工艺研究具有很高的应用价值。

1.2 碘海醇的合成路线 已知用于工业生产的碘海醇制备方法主要都是从5-硝基间苯二甲酸开始，经过不同的路线先合成5-乙酰氨基-N,N#8217;-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二酰胺（乙酰碘化物），然后通过N-烷基化反应得到碘海醇。

整个合成过程中的关键步骤有两个，一个是中间体乙酰碘化物的合成，另一个是最后一步碘海醇的合成。

综合文献，主要合成方法为以下几种： 1.2.1方法一： 1979年Nordal V[2]以5-硝基间苯二甲酸二甲酯为起始原料，通过酯胺交换、还原、碘代、乙酰化、N-烷基化可合成碘海醇。

该方法是碘海醇的原研路线，但仍存在少许缺点，例如通入氢气，加压氢化对仪器设备要求较高，容易发生爆炸，钯碳的使用也会造成残留的遗传基因杂质，并且放大试验时，反应难以控制，易造成环境污染，不适合放大工业化生产。

1.2.2方法二： 该方法是罗世能[1,3,4]等在原研路线的基础上进行了优化，它以铁粉作为还原剂，还原硝基成氨基，以ICl作碘化剂，在氨基和羟基均被乙酰化后，用氨水水解，将乙酰化的羟基水解复原为羟基，使只有氨基被酰化。

此合成路线只在常压下进行，便于操作，但其中吡啶既作催化剂，又作缚酸剂，需要消耗的吡啶量相对较大。