结肠癌治疗靶点研究进展 1 结肠癌背景 结肠癌是由遗传和环境因素相互作用引起的疾病[1]，作为世界范围内最主要的恶性肿瘤类型以及死亡原因之一，每年均有100-200万的病例且将近70万患者死亡[2]。

结肠癌发生有不同复杂的病理机制，主要为癌基因、肿瘤抑制基因和与DNA修复机制相关基因的突变引起的细胞内分子信号通路的改变，从而导致细胞生长不受控制；此外除基因突变外，ncRNA的改变，如lncRNA或miRNA，也可参与癌变过程[3]。

因此，对结肠癌发病的分子靶点的研究能够为结肠癌的治疗以及预后的控制提供新型药物，提高结肠癌治疗的有效性和安全性。

2 Wnt信号通路调控结肠癌的发病 2.1 Wnt/ /β-catenin信号通路 Wnt/ /β-catenin信号通路在细胞的增殖和分化中扮演这重要的角色，同时突变的Wnt通路成分可导致多种生长相关的疾病和癌症[4]。

有研究显示90%结肠癌的发病与Wnt信号通路有关，因此为寻找治疗结肠癌靶点药物对Wnt信号通路调控机制的研究成为近年来的热点[5]。

Wnt信号通路主要有三个公认分支：经典Wnt信号通路、Wnt/PCP、Wnt/Ca离子通路[6]，其中经典Wnt信号通路主要有Dvl、Axin、CK1、GSK3β、APC以及β-catenin蛋白组成[7]。

目前，Li Y等人最近发现了一系列苯并咪唑类似物作为强有力的Wnt/β-catenin信号的抑制剂，其中先导化合物SRI36160在直肠癌细胞中具有选择性的Wnt抑制和强的抗增殖活性，主要通过减少Axin的表达从而达到抗结肠癌的作用[8]。

APC基因的突变和失活几乎是结肠直肠肿瘤发生中唯一观察到的关键和早期事件[9]，糖原合成酶激酶3 (GSK3)参与了一系列复杂的关键细胞过程，包括参与许多信号通路，影响代谢、胚胎发生、分化、迁移、细胞周期进展和生存，最近研究发现GSK3β通过多种途径相互作用，控制各种生理过程，并与治疗耐药性有关[10]，Emanuela Grassilli等人研究发现靶向抑制GSK3β减少p53蛋白缺失的结肠癌耐药，从而能够使化疗药物诱导细胞坏死，提示靶向GSK3β联合化疗可能是一种治疗耐化疗药物肿瘤的新策略[11]。

β-catenin是Wnt信号转导通路的关键核转录因子，是肿瘤发生的正性调节因素。

Wnt信号的一个特点是核β-catenin积累[12]，激活的Wnt信号β-catenin有助于结直肠癌的发展，Hua F等人研究发现TRIB3表达增加与β-catenin增加有关。