文献综述 一、利伐沙班的特点及性质 1.1利伐沙班( rivaroxaban) 化学名称为5-氯- N-({( 5S)-2-氧 代-3-[4-( 3-氧 代-4-吗 啉 基) 苯基]-1,3-唑烷-5-基} 甲基) -2-噻吩甲酰胺,是由拜耳公司和强生公司共同研发的一种高效选择性的丝氨酸蛋白酶( FXa) 抑制剂。

2011 年 7 月 美国 FDA 批准该药用于预防膝或髋关节置换手术患者深部静脉血栓形成,其商品名为 Xarelto[1]。

利伐沙班用于髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓(VTE)形成。

通过直接抑制 Xa 因子达到抗凝作用,有望作为华法林和肝素的替代物[2] 1.2静脉注射给药时利伐沙班的ED50(50% effective dose)低于1mg#183;kg-1，口服给药时利伐沙班的ED50(50% effective dose)是 5mg#183;kg-1。

在健康的男性受试者进行的剂量在1.25-80 mg单次剂量研究以及剂量在5-30 mg、每日两次的多次剂量研究显示，利伐沙班起效比较迅速，给药之后2.5-4 h达到血液药峰浓度(PeakConcentration, Cmax)。

多次给药利伐沙班时,药-时AUC呈与剂量相关性增加,而且在稳态(第7天)时没有发现药物蓄积。

生物利用度约为60%-86%, Ki为0.4 nmol#183;L-1，其终末半衰期为5.7-9.2 h(老年人则为11-13 h)。

二、有关合成利伐沙班的研究现状 2.1有关利伐沙班中间体的合成 2.1.1 4-[4-[(5s)-5-氯甲基-2-氧代-1,3-嗯唑烷酮-3-基]苯基]吗啉-3-酮的合成:卫金强等[3]以溴苯为起始原料,经Ullman反应、N -酰基化、吗啉酮环合、芳环硝基化、芳硝基还原、2-嗯唑烷酮 环合六步反应制得利伐沙班的关键中间体4-[4-[(5s)-5-氯甲基-2-氧代-1,3-嗯唑烷酮-3-基]苯基]吗啉-3-酮,所得目标化合物经质谱、核磁共振氢谱确认,总收率达到44.50% 。

#8232; 2.1.2 (S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮的合成：蒋婧章等[4]等用4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺与氯甲酸苄酯发生取代反应制得N-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基甲酸苄酯,后者与(S)-N-[(2-乙酰氧基-3-氯)丙基]乙酰胺经缩合制得（S）-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-乙酰胺甲基-1,3- 噁唑-2-酮,最后在酸性条件下水解即可制得中间体(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁 唑烷-2-酮,总收率约 35%。

2.1.3 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成：吴翔等[5]及王国华[6]以乙醇胺和溴代苯为原料,在CuI催化下制得2-苯胺基乙醇,经氯乙酸 乙酯一步环化反应生成4-苯基-3-吗啉酮,再经硝化反应生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉,最后在钯碳催化下加氢还原生成产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，总收率约44%。