文 献 综 述

凌搏

（南京工业大学 应用化学系； 江苏 南京 210000）

摘要：综述了近年来的炔丙基化反应和三氟甲基化反应，并提出通过F^-的亲核诱导取代的方法将三氟甲基和乙炔基引入芳香族化合物的合成策略。

关键词：炔丙基化；亲核诱导取代；氟化；过渡金属催化；交叉偶联。

1.研究意义

含氟有机化合物由于氟原子的独特性质在医药、农药、材料等与人口健康和国民生活紧密相关的领域中具有十分重要而广泛的应用，但是，自然界的含氟有机化合物却非常少见，基本上所有的含氟化合物都需要人工合成。因此，发展高效简便、反应温和、可控性构筑与转化含氟有机 化合物的方法十分重要。^[1]本课题设想通过炔丙基碳酸脂与二氟烯烃衍生物在过渡金属催化作用下成功引入三氟甲基和碳碳三键。碳碳三键在有机反应中中扮演着重要的角色，在不同的条件下三键能转换成许多不同的官能团。例如:通过氢化还原可得碳碳单键或碳碳双键;在酸性条件及Hg² 催化下可转化其他加成;也可用于成环反应、亲电环化反应等，该类含氟化合物还可以通过其炔基官能团进行众多转化合成更复杂含氟有机化合物。

2.研究背景

2.1 CF₃引入方法综述

三氟甲基作为一个强袭吸电子能力的的官能团，在医药、农药、染料、新型材料等领域有着十分广泛应用。将三氟甲基引入药物分子中的通常会增加分子的脂溶性，从而有助在生物体内的吸收、传递和扩散。将三氟甲基引入合成染料中通常会增加染料的着色度、耐洗性及透明度等，同时增加染料的稳定性。将三氟甲基引入功能液晶材料领域，则可以开发出低粘度、高电阻率、电荷保持率高等集合各种优良险能的液晶新材料，以响应新型显示器迅速发展的需求。由于三氟甲基的独特性质及用途，C-CF₃的合成成在合成化学中占到很大用途，因此以一种温和的方式向多种多样的有机分子中引入三氟甲基基团迫切需要。由于大多数的起始原料和简单分子难以操作，因此在具有绿色和可持续的过渡金属催化作用C-CF₃的形成十分热门。

C(sp)-CF₃的构建

2010年，卿凤翎课题组报道了铜参与的亲核型三氟甲基化试剂TMSCF3与末端炔烃偶联反应。该反应采用了惯用的碘化亚铜/1,10一菲罗琳体系，先原位生成了高活性的三氟甲基铜络合物，然后和末端炔烃作用，经过一步空气氧化，从而实现末端炔烃的三氟甲基化。该反应采用滴加炔烃的方式是为了避免炔烃的自偶联，该反应也首次实现了C(sp)-CF₃键的构建。^[2]

图2.1-1 卿凤翎课题组实验

C(sp²)-CF₃的构建

南京工业大学冯超课题组根据目前过渡金属催化下的C-CF₃构建大都在富电子体系的条件下，而在缺电子体系中引入三氟甲基的情况就相对较少的情况，采用直接引入三氟甲基的方法。采用CuCl为催化剂，Tongni reagena为三氟甲基源，DMSO为溶剂下直接向烯基引入三氟甲基的合成策略。尽管在非质子溶剂的条件下反应的产率较高，为向缺电子体系中直接CF₃发展具有重要意义。但是体系的酸碱性对反应产率影响很大。^[5]

图2.1-2 冯超课题组实验

C(sp²)-CF₃的构建

2014年，刘国生课题组根据Buchwald,Liu,和Wang关于铜催化作用下烯丙基的C-H键活化三氟甲基化的反应特点，设想把过渡金属催化作用三氟甲基化反应引入烯基的双管能团化反应，从而合成一系列的脂肪族化合物衍生物。经过条件筛选发现以Yb(OTf)₃为添加剂，PhI(OAc)₂为氧化剂，金属Pt为催化剂，乙酸乙酯为溶剂，以L为配体在CsF的环境下以Tongni reagena为三氟甲基源。^[3]

图2.1-3 刘国生课题组实验

2.2过渡金属催化炔丙基化交叉偶联研究

过渡金属的交叉偶联反应是十分热门的研究领域，Suzuki#8211;Miyaura,Heck,Stille, Kumada,Negishi,Hiyama和Sonogashira等反应是十分重要的C-C构建的有机反应。

图2.2-1 过渡金属催化作用下交叉偶联机理图

炔丙基阳离子作为一个反应中间体，它的化学特征和稳定性使它成为有机化学和物理化学领域的一个非常有趣的研究领域。炔丙基阳离子的正电荷通过炔丙基阳离子和丙二烯结构的共振而分布在杂化的sp²和sp碳原子上。 Olah等人把炔丙基阳离子看作是炔基取代的碳正离子，它们的反映活性取决于C_α和C_β位的取代基的性质，在被亲核试剂进攻时生成炔丙基或者丙二烯类产物。在炔丙基阳离子的C_α位引入一个过渡金属而不与三键络合，就可以使炔丙基阳离子转化为丙二烯allenylidene (M=C_α=C=C_γlt;)化合物从而使自身变得稳定。

图2.2-2 炔丙基与金属形成的配合物结构示意图

2.2.1 Ru催化

Nishibayashi等人发现烷基硫桥双中心钉化合物A (Thiolate diruthenium complexes)可与炔丙醇形allenylidene类金属络合物B,B可直接与芳烃反应。反应选择性地在C_γ位上进行，生成相应的傅一克产物。富电的芳香化合物和杂环芳香化合物均能发生反应，如氮取代苯胺类，1, 3, 5一三甲氧基苯，呋喃，吡咯，噻吩等。对于杂环芳香化合物，取代均发生在杂环的a位，显示了该反应具有很好的区域选择性。炔丙位的芳环取代基对催化活性有很大影响:吸电子的取代基能提高反应产率，给电子的取代基则相反。然而该方法只对含有末端炔氢的二级炔丙醇适用，而且需要添加NH₄BF₄做辅助催化剂。

2.2.2 Fe催化

厦门大学詹庄平课题组成员研究发现，在FeCl₃的催化下，β-二羰基化合物能直接用作亲核试剂与乙酸炔丙醋发生亲核取代反应得到相应的γ一炔酮产物。詹课题组成功发展了一种三氯化铁催化的由β-二羰基化合物与乙酸炔丙醋发生亲核取代制备γ一炔酮化合物的新方法。苯基、非苯基二酮以及β-羰基酯都能直接用作亲核试剂很好地参与反应。该反应条件温和，产率良好，操作简单。三氯化铁作为本反应的催化剂高效无毒，绿色环保，而且价格低廉。因此该方法不失为合成γ一炔酮化合物的又一可行选择。

图2.2-3 詹庄平课题组实验

2.2.3 钯催化

堪萨斯大学的Prof. Dr. J. A. Tunge通过对于过渡金属钯催化作用下炔丙基化交叉偶联研究发现。在使用相对不稳定的亲核试剂（pK_agt;20）在钯催化作用下与炔丙基碳酸酯作用，容易形成丙二烯产物，而相对的用比较稳定的亲核试剂则容易形成双亲核加成产物，而相对的炔丙基取代很难发生。

图2.2-4 炔丙基阳离子形成机理

同时该课题组对催化剂，配体及溶剂等条件的筛选发现了一种可以控制的丙二烯取代，炔丙基取代及双亲核加成产物的量的炔丙基化反应方法。成功的实现了过渡金属催化作用下炔丙基化选择性反应。他们发现炔丙基在零价钯催化下采用双齿配体时由于双齿配体的空间

较大会导致容易发生二烯基化反应，而相反的用单齿配体时更容易发生炔丙基化反应。

图2.2-5 Prof. Dr. J. A. Tunge课题组实验

Antonella Goggiamani小组研发了Meldrum酸的衍生物在过渡金属钯催化作用下与炔丙基的亲核取代反应。由于炔丙基碳正离子与金属钯形成的π配位化合物容易与强亲核试剂形成双取代产物，而Antonella Goggiamani小组使得Meldrum发生单一性取代高产率的获得炔丙基化合物。

图2.2-6 Antonella Goggiamani小组实验

2．3 亲核诱导取代反应

Yamamoto成功实现了以过渡金属钯作为催化剂的条件下的亲核诱导取代反应（NAAA反应）。随后出现了一系列的亲核诱导取代反应。根据氟离子的独特特性，中国科学技术大学罗德平小组开发了氟离子诱导的二氟烯烃炔丙基化亲核诱导取代反应。实现了芳香族化合物的高产率的三氟甲基化和烯丙基化，摆脱了三甲基化合物的酸性对于烯丙基化反应的限制。

图2.3-1 冯超课题组实验

3 小结

本课题希望开发出一种能够同时引入三氟甲基和碳碳三键的合成策略，根据二氟烯烃的亲核诱导取代反应的特点，再外加氟源的诱导条件下，以过渡金属钯作为催化剂实现炔丙基化偶联反应。

参考文献：

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1解决的问题

（1）炔丙基基团的选择性取代：根据亲核诱导取代的特性和氟离子的亲核诱导取代反应的机理研究，考到在金属钯的催化炔丙基的反应特性，我们希望通过对炔丙基化合物的结构改造，实现选择性的的取代方式。

（2）对于反应条件的筛选：由于配体与金属钯形成的配合物空间位阻不一样，所以不同的配体结构会对于产率和产物的产生影响，本课题希望筛选出合适的配体，催化剂和溶剂实现反应的高产率发生。

（3）底物的拓展衍生：通过对于底物的电子性能等的改变的不断拓展延伸，对于本反应使用的范围进一步的拓展和延生。

2 研究手段

1.底物合成部分：

1.1根据文献报道的方法合成偕二氟烯烃

1.2合成炔丙位含有合适离去基团的炔烃：

2.优化反应参数:

对反应条件中的催化剂、配体、添加剂、溶剂，反应时间以及温度等参数进行合理筛选，以期望得到较好产率的目标分子

3.探索反应官能团容忍性

确定了最优条件，在得到较高产率的目标产物的前提下，对偕二氟烯烃以及炔烃的取代基反应范围进行探索。