文 献 综 述

1.1引言

苯并咪唑类化合物具有广泛的生物活性, 如抗癌、抗真菌、消炎、治疗低血糖和生理紊乱等, 在药物化学中具有非常重要的意义; 并可用于模拟天然超氧化物歧化酶(SOD)的活性部位研究生物活性, 以及环氧树脂新型固化剂、催化剂和某些金属的表面处理剂, 还可作为有机合成反应的中间体等。绿色合成苯并咪唑化合物显得尤为重要。

苯并咪唑环是含 2 个氮原子的芳香杂环, 这种特殊的结构可以与生物体内的酶和受体等成氢键, 与金属离子配位以及发生疏水 2疏水和 P2P 相互作用等。因此对于苯并咪唑的研发在化学与药学领域备受青睐, 无数研究致力于使用苯并咪唑环构筑各种功能分子, 如功能材料、农药、医药等。特别是在医药领域的研发, 取得了众多杰出成果。更为重要的是以苯并咪唑环构筑的药物分子, 呈现出广泛的生物活性, 如作为组胺受体拮抗剂、质子泵抑制剂、抗高血压、抗寄生虫、抗菌、抗真菌、抗病毒、抗癌、镇痛等。目前, 已有众多含有苯并咪唑结构片段的药物广泛用于临床治疗多种疾病, 如治疗过敏性鼻炎等过敏性炎症的阿司咪唑和咪唑斯汀等; 治疗胃溃疡药奥美拉唑和雷贝拉唑等;抗高血压药替米沙坦和坎地沙坦等; 抗寄生虫药阿苯达唑、奥苯达唑和甲苯达唑等。由于并咪唑类化合物具有潜在的宽广应用, 特别是众多含有苯并咪唑结构片段的药物已广泛用于临床, 从而吸引和鼓励无数工作者从事苯并咪唑类衍生物的研发。含有苯并咪唑结构片段药物的研究现已成为医药研发十分活跃的领域之一。

1.2 苯并咪唑的合成方法

1.2.1以邻苯二胺和羧酸(及其衍生物)为原料的合成

继1872年Hoebrecker首次合成第一个苯并咪唑类化合物 2,5-二甲基苯并咪唑(1)后, Ladenburg用乙酸和 4-甲基邻苯二胺加热回流, 也同样得到化合物1 。从此, 邻苯二胺衍生物和有机酸的关环反应就成为苯并咪唑类化合物制备最通用的方法, 但通常需要很强的酸性条件[常采用 HCl、多聚磷酸(PPA)、混酸体系、对甲苯磺酸等作为催化剂]和很高的反应温度[1].

1986 年 Gedye 等[2]首次报道了微波作为有机反应的热源, 具有速度快、产率高、污染少、安全性高等优点。 例如, 路军等[3]在无溶剂条件下, 利用微波间歇加热合成苯并咪唑衍生物。只需反应 8 min, 产率一般可达 64%～88%。Zhang[4]成功报道了以邻苯二胺和原酸酯为原料合成苯并咪唑类化合物.。他们用路易斯酸为催化剂,在乙醇溶剂中室温搅拌进行反应, 合成条件比较温和.当以ZrCl4为催化剂时, 反应2h, 产率为95%. 用相同的原料, 他们[5]还研究了用磺酸作为催化剂, 在甲醇体系中室温下合成苯并咪唑类化合物, 产率达到 96%, 反应时间也缩短为1h。

1.2.2液相合成

考虑到载体合成的某些缺点, 研究者们对同样以卤代硝基苯为原料的传统液相合成法也比较重视. 例如,Raju 等[6]报道了在室温下用邻氟取代硝基苯合成含硫和含氧的取代苯并咪唑. 与别人不同的是, 在还原芳环上的硝基时, 他们用的是 Raney Ni 的甲醇溶液, 最后在THF 溶液中进行关环缩合反应。该方法的合成产率都在 90%以上, 不过反应时间和其他室温下进行的反应一样都较长, 需要12h。