摘 要

手性1,3-二取代1,3-二氢苯并异呋喃骨架广泛存在于许多药物分子中，因此发展高效合成手性1,3-二取代1,3-二氢苯并异呋喃的方法学具有十分重要的意义。

本文中，先对苯并异呋喃类化合物的重要性和合成研究等方面进行了综述。在实验部分，首先以(R)-联萘二酚为起始原料，经由Kumada偶联反应得到了(R)-3,3′-二(2,4,6-三异丙基苯基)-1,1′-联萘手性磷酸（(R)-TRIP-PA）催化剂；然后以邻溴苯甲醛为原料，采用乙二醇保护醛基，经过甲酰化反应、醛酮缩合反应、水解反应等四步反应得到邻甲酰基查尔酮；最后采用手性磷酸(R)-TRIP-PA实现了邻甲酰基查尔酮与烯丙基硼酸酯之间的串联不对称烯丙基化/氧杂-迈克尔加成反应。通过系统考察添加剂、反应溶剂和反应温度对催化反应结果的影响，确定最佳反应条件为：以(R)-TRIP-PA作催化剂，四氯化碳为溶剂，在－20 ℃下反应12小时，然后加入ⁱPrOH (1.0 equiv), 室温再反应24小时。最后以最高92%产率，1.4:1 dr值以及94% ee值获得手性1,3-二取代1,3-二氢苯并异呋喃类化合物。

关键词：手性磷酸；手性1,3-二氢苯并异呋喃；不对称烯丙基化反应；串联反应；对映选择性

Abstract

Considering the importance of chiral 1,3-disubstituted 1,3-dihydroisobenzofurans as key motifs of many pharmaceutical compounds, the development of effective methodologies for their preparation has drawn great interest.

The importance and synthetic method of 1,3-dihydroisobenzofuran motifs were introduced in the first chapter. In the experiment part, we reported the synthesis of (R)-3,3′-Bis(2,4,6-triisopropylphenyl)-1,1′-binaphthyl-2,2′-dihydrogenphosphoric acid ((R)-TRIP-PA) from (R)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diol through a key step of Kumada coupling reaction. Then 2-bromobenzaldehyde was applied into the synthesis of an o-formyl chalcone through ethylene glycol to protect aldehyde groups, formylation reaction , aldehydes and ketones condensation reaction, hydrolysis reaction.

Finally, the tandem asymmetric allylboration/oxa-Michael reaction of o-formyl chalcone and allylboronate was studied. The optimal reaction conditions were that the initial allylboration step was carried out at －20 ^oC for 24 h, followed by adding ⁱPrOH (1.0 equiv), then the reaction mixture was stirred at r.t. for 24 h. The chiral 1,3-disubstituted 1,3-dihydroisobenzofuran was successfully accessed with 94% yield, 1.4:1 dr (diastereoselective ratio) and 95% ee (enantioselective excessee).

Key Words：Chiral phosphoric acid; Chiral 1,3-disubstituted 1,3-dihydroisobenzofurans; Asymmetric allylboration; tandem reaction; enantioselectivity

目 录

摘 要 I

Abstract II

目 录 I

第1章 绪 论 1

1.1 含氧杂环化合物的概述 1

1.1.1苯并异呋喃类化合物的研究背景 1

1.1.2 苯并异呋喃类化合物的合成发展 2

1.2 以手性磷酸为催化剂合成苯并异呋喃类化合物的研究背景 3

1.2.1 手性磷酸催化剂 3

1.2.2 不对称烯丙基化反应 4

1.2.3 手性磷酸催化的串联反应 5

1.3 氧杂-迈克尔加成反应 6

1.4 本论文研究意义及立题思想 6

第2章 实验部分 8

2.1 实验仪器及试剂 8

2.1.1 实验仪器 8

2.1.2 实验试剂 8

2.2 (R)-3,3′-二(2,4,6-三异丙基苯基)-1,1′-联萘酚磷酸的合成 9

2.2.1 实验步骤 9

2.2.2 实验结果分析 11

2.3 邻甲酰基查尔酮类化合物的合成 11

2.3.1 实验步骤 11

2.3.2 实验结果讨论 13

2.4 手性1,3-二取代1,3-二氢苯并异呋喃类化合物的合成 13

2.4.1 实验步骤 13

2.4.2实验结果结论 14

第3章 实验总结及展望 16

参考文献 17

致 谢 19

附 录 20

第1章 绪 论

1.1 含氧杂环化合物的概述

环状化合物中，除了组成环的碳原子外，还含有其它非碳原子时，这类化合物就称为杂环化合物。这些非碳原子叫做杂原子，常见的杂原子有氮、氧、硫等。理论上，可以把杂环化合物看做是苯的衍生物，即苯环上的一个或几个CH 被杂原子取代而得到的化合物。杂环化合物可以与苯环并联成稠环杂环化合物。

杂环化合物是自然界当中一类数目繁多的化合物，它们是许多具有生物活性的天然化合物及人工合成化合物中重要的结构单元^[1-3]。由于此类化合物在生物活性方面表现出的独特优势，因此，在很多的药物、农药和其他化工产品中都有这一类化合物及其衍生物的出现。杂环化合物的重要性促使了许多研究工作者将研究重点转向其性质和合成方法上。