摘 要

五元环骨架广泛存在于具有重要生物活性的分子结构中，是一类重要的分子结构单元。在过去的二十年里，已经成功开发了许多膦催化的[3 2]环加成反应来制备各种五元环，这些反应也已有效地应用于天然产物和药物活性分子的合成。与相对较为完善的[3 2]环加成反应相比，膦催化的[4 1]的环加成反应为构建多样的五元碳环和杂环加成提供了一种替代方法，近几年来也受到了越来越多的关注并迅速发展。缺电子的烯烃（如联烯）是亲核膦催化（尤其是环加成反应）中一种常见的反应底物，围绕三价膦催化联烯的[4 1]环加成，本论文主要开展了以下三个部分的工作：

第一章：简要论述了本课题的研究背景以及国内外研究现状。

第二章：对近年来膦催化[4 1]环加成反应进行了文献调研，根据环加成反应中使用的底物类型的不同（联烯、MBH加合物、马来酰亚胺、1, 2-二羰基化合物），综述了经膦催化的[4 1]环加成反应中合成五元碳环和杂环的最新进展。

第三章：探究了联烯酰亚胺与对甲苯磺酰胺在三价膦催化下的[4 1]环加成反应机理，并依据机理进行了实验设计。

关键词：[4 1]环加成反应；膦；联烯；马来酰亚胺；1, 2-二羰基化合物

Abstract

Five-membered ring skeleton is an important molecular unit and widely exists in many important biologically active molecular structures. In the past two decades, many phosphine-catalyzed [3 2] cycloaddition reactions have been successfully developed to prepare various five-membered rings. These reactions have also been effectively applied to the synthesis of natural products and pharmaceutical active molecules. Compared with the well-established [3 2] cycloaddition reaction, the phosphorus-catalyzed [4 1] cycloaddition reaction provides an alternative method for constructing diverse five-membered carbocyclic and heterocyclic additions, which has also received more and more attention and developed rapidly over the years. Electron-deficient olefins (such as allenes) are commonly used substrates in nucleophilic phosphine catalysis (especially cycloaddition reactions). This thesis mainly studies trivalent phosphine-catalyzed [4 1] cycloaddition of allenes. The thesis is mainly divided into the following three parts:

Chapter 1: This chapter briefly discusses the research background of this subject and the current research status in this field .

Chapter 2: This chapter summarizes the recent advances in phosphine-promoted [4 1] annulation reactions according to the type of substrates used in the annulations.

Chapter 3: The mechanism of phosphine-catalyzed [4 1] cycloaddition reaction of allenimide with p-toluenesulfonamide is discussed, which is the guidance of experiment design.

Key Words：[4 1] annulation; phosphine; allenoates; maleimides; 1, 2-dicarbonyl compound

目 录

第一章 绪论 1

1.1 课题研究背景 1

1.2国内外研究现状 1

第二章 膦催化的[4 1]环加成反应进展调研 3

2.1 联烯的[4 1]环加成反应 3

2.1.1 联烯用作C₄合成子 3

2.1.2 联烯用作C₁合成子 6

2.2 Morita-Baylis-Hillman（MBH）加合物的[4 1]环加成反应 9

2.3马来酰亚胺的[4 1]环加成反应 12

2.4 1,2-二羰基化合物的[4 1]环加成反应 15

第三章 膦催化联烯酰亚胺与对甲苯磺酰胺的[4 1]环加成反应 20

3.1 反应研究 20

3.2 底物合成 21

3.3方案设计 22

第四章 结论 24

参考文献 25

致 谢 30

第一章 绪论

1.1 课题研究背景

因其在天然产物和药理活性分子中的广泛存在，具有定义构型的高度功能化五元碳环和杂环的高效构建引起了有机合成化学家的极大兴趣。在这一领域的大量努力使得成功开发了许多合成方法来制备具有多种分子结构的环状化合物。其中，已将[3 2]环加成，Pauson-Khand [2 2 1]环加成，Nazarov环加成和乙烯基环丙烷-环戊烯重排确定为构建五元环的有效方法^[1-3]。

在过去几十年中，有机磷化合物成为了有机化学领域不可或缺的一部分，有着非常广泛的用途。其中，叔膦由于磷原子给电子能力较强以及自身的可极化性，故具有较强的的亲核性，可以很容易地针对环型进行有效的构建，并能很好地控制化学选择性、区域选择性和立体选择性，近些年来成为亲核有机催化反应领域人们关注较多的催化剂之一。叔膦催化也成为了有机催化领域的重要组成部分^{[4, 5]}，是高效构建功能化环状化合物的有力平台。在目前已知的叔膦作用下的亲核有机催化反应中，由于叔膦亲核性较强的特性，反应是首先由叔膦对反应底物中具有极性的碳-碳或碳-杂原子多重键进行亲核加成，得到活性的两性离子中间体，随后该中间体会被一系列亲核试剂或亲电试剂捕获，通过一系列相应的化学转变后形成最终产物^[6]。因此，如何合理选择具有极性多重键的亲电试剂便成为了发展新型反应的关键。目前，在叔膦参与的亲核催化反应中比较广泛的亲电性反应底物包括缺电子烯（炔）烃、缺电子的联烯化合物以及Morita-Baylis-Hillman(MBH)烯丙基化合物。

1.2国内外研究现状

作为三大广泛使用的亲电性反应底物之一的缺电子联烯化合物，自1997年Lu的开创性工作以来，因为其自身的结构特性和参与反应的多样性，引起了很多化学家的关注^[7]。迄今为止，已经建立了五种类型的联烯-亚胺环状结构，以构建各种N-杂环（图1）^[8]。（1）Lu使用非取代的联烯酯进行膦催化的[3 2]环加成反应（R¹=R²=H；图1a）：两性离子中间体A通过α-C-C和γ-C-N键的形成参与了各种外消旋和对映体富集的官能化吡咯。（2）Shi使用相同类型的底物进行[2 2]环加成反应，并用DABCO或金鸡纳生物碱酰胺催化剂生成可异构化的中间体（图1b）：外消旋和对映体富集的氮杂环丁烷已经通过γ-C-C和β-C-N键的形成而形成立体选择性^[9]。（3）Kwon使用α-取代的联烯酯（R¹ = CH₂R⁴，R² = H；图1c）进行膦催化的[4 2]环加成反应^[10]：1, 4-偶极子B已作为关键中间体通过γ-C-C和β’-C-N键的形成形成四氢吡啶^[11]。 在此，B中的电子离域扩展到β’-C原子。（4）Kumar使用α-取代的联烯酯（R¹ = CH₂CO₂Et，R² = H; 图1d）进行膦催化的[3 2]环加成反应：与Kwon的模式相反，当使用由异黄素衍生的N-Boc-酮亚胺时，两性离子1,3-偶极子C通过β’-C-C和β-C-N键的形成参与环合^[12]。（5）Huang使用γ-苄基联烯酯（R¹ = H，R² = CH₂Ar；图1e）进行顺序多米诺环加成，得到（多）杂环：在这里，中间体D中的电子离域作用扩展到δ-C原子^[13]。基于推定的反应机理，这些源自联烯的两性离子中间体均显示出对亚胺的初始亲核性，并且在上述偶极环加成中起关键作用。

图1 通过亲核催化进行的联烯-亚胺环加成的开创性例子^[5]

第二章 膦催化的[4 1]环加成反应进展调研

自1997年Lu及其同事首次报道了膦催化的[3 2]环加成反应^[7]以来，已经成功开发了许多膦催化的[3 2]环加成反应，包括其不对称异构体，可以无金属地制备各种五元环。此外，这些反应也已有效地应用于天然产物和药物活性分子的合成之中^[14]。