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摘 要

阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease, AD）的典型病理特征即amyloid-beta蛋白的纤维并聚集化，但AD的病理机制还不明确，至今仍无有效治疗手段。本论文综述了AD的发病机制、amyloid-beta蛋白的生成机理、amyloid-beta蛋白纤维化的机理以及不同胆固醇浓度下amyloid-beta42蛋白的聚集和纤维化过程、胆固醇浓度影响amyloid-beta42蛋白纤维化的机理，并在此基础上讨论了AD的预防与治疗方法，对于阿尔兹海默病的预防与治疗具有重要的指导意义。

关键词：阿尔兹海默病；淀粉样蛋白；纤维化；胆固醇

Abstract

The fibrillation of amyloid-beta protein is the typical pathological feature of Alzheimer’s disease (AD), but the pathological mechanism of AD is not yet clear, and there is still no effective treatment. This paper reviews the pathogenesis of AD, the production mechanism of amyloid-beta protein, the mechanism of amyloid-beta protein fibrosis, the aggregation and fibrosis process of amyloid-beta42 protein at different cholesterol concentrations, and the effect of cholesterol concentration on amyloid-beta42 protein fibrosis Mechanism, and on this basis, the prevention and treatment methods of AD are discussed, which has important guiding significance for the prevention and treatment of Alzheimer's disease.

Key Words：alzheimer's disease；amyloid-beta protein；fibrosis；cholesterol

目 录

第一章 绪论1

1.1 神经退行性疾病1

1.1.1 神经退行性疾病的概念1

1.1.2 神经退行性疾病的病理特征1

1.2 阿尔兹海默病2

1.2.1 阿尔兹海默病的概念2

1.2.2 阿尔兹海默病的特征2

1.2.3 阿尔兹海默病的国内外发病情况3

第二章 淀粉样蛋白4

2.1 淀粉样蛋白纤维化的机理4

2.2 淀粉样蛋白纤维化的影响因素5

2.3 淀粉样蛋白的种类6

2.4 淀粉样蛋白诱导AD的发病机制7

2.5 淀粉样蛋白纤维化的表征方法12

2.5.1 单分子荧光技术13

2.5.2 其他表征方法15

第三章 胆固醇17

3.1 胆固醇的性质17

3.2 胆固醇影响AD发病率的研究17

3.3 胆固醇影响amyloid-beta蛋白纤维化的机理19

3.4 胆固醇影响AD发病的现象总结21

第四章 结论22

4.1 AD的诊断标准和方法22

4.2 胆固醇影响AD发病率的研究23

参考文献26

致谢31

第1章 绪论

1.1 神经退行性疾病

1.1.1 神经退行性疾病的概念

大脑和脊髓神经元细胞发生某些病理性变化，逐渐丧失神经元细胞的功能，从而引起中枢神经系统或者周围神经系统的病理退化可导致神经退行性疾病(NDs)^[1]。

1.1.2 神经退行性疾病的病理特征

与NDs相关的蛋白的错误折叠、聚集和纤维化，即蛋白的淀粉样变性，是NDs的标志性病理特征^[2]。

图1.1 淀粉样蛋白纤维化过程^[55]

平行排列的多肽的双层β形成了纤维团聚体的基本结构，双层β通过蛋白质氨基酸侧链之间的非共价键紧密联合^[3]。β折叠的层结构沿纵向无限延伸形成了蛋白质纤维的形态，它的宽度和长度为数十纳米或高达微米水平，因此它是这种蛋白质纤维下的一种蛋白质纳米线，在X射线衍射中可以显示，两组上下颠倒的新月形衍射图，两组新月形排列交叉，这种独特的图案被称为cross-β衍射图斑。

1.2 阿尔兹海默病

1.2.1阿尔兹海默病的概念

近年来，阿尔茨海默氏症(AD)已成为最严重的神经退行性疾病之一。阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性和突出的蛋白构象病（PCD）。主要由正常可溶性蛋白的异常加工和聚合引起。当错误折叠时，可溶性神经元蛋白由于遗传突变、外部因素或老化而聚集，导致神经元功能异常和丢失。在认识疾病的致病因素和发病机制的基础上，解决AD发病机制、发病机制、诊断等方面的问题，以及如何设计新的治疗方法显得尤为重要^[4]。诊断和成像技术包括基于纳米粒子（NP）的敏感的早期检测AD生物标志物，如Aβ和TAO脑脊液（CSF）样本从患者。纳米材料也可以用作造影剂聚集Aβ斑块的造影剂。必须认识到NPs在提高血脑屏障（BBB）在中枢神经系统（CNS）中的效力和生物利用度的作用。

阿尔兹海默病具有神经元和突触功能障碍、异常脑蛋白沉积、活化角质细胞和渐进性认知衰退。AD患者还表现出结构性脑血管改变，和静息和诱发脑葡萄糖摄取和脑血流反应的早期缺陷，这可以破坏最佳脑功能，并加重正在进行的致病过程。这些变化与脑实质（老年斑块）和血管壁（脑淀粉样血管病）和淀粉样转化生长因子-1上调，可能是AD脑血管病变的关键分子调节剂有关的淀粉样蛋白水平和沉积增加有关^[5]。

1.2.2阿尔兹海默病的特征

AD的组织病理学特征是Aβ斑块的胞外聚集物和神经纤维缠结（NFTs）的胞内聚集，由高磷酸化微管结合的TAO组成。Aβ斑块最初发育在大脑的基底、颞部和眶额新皮质区，并在以后的阶段发展到新皮质、海马、杏仁核、间脑和基底神经节^[6]。在危重病例中，在中脑、下脑干和小脑皮质中也发现Aβ。Aβ的浓度触发了TRA-缠结的形成，在脑蓝斑和横纹肌和内嗅区发现。在关键阶段，它扩散到海马和大脑皮质。

AD的主要特征是记忆力的衰退和认知功能出现障碍，一般多发病于老年人群体。AD的致病机理比较复杂，到目前为止也尚未研究出其准确的致病机理。其中，β淀粉样蛋白(amyloidβ，Aβ)的淀粉样变性是AD的主要致病原因这一学说的认可度最为广泛，同时，该学说也为研制对抗AD的药物提供了理论依据。NIA-AA在2011年发布的诊断标准中强调，与Aβ相关的生物学标志物在所有AD生物标志物中占有重要的地位，2018年发布了一个新的研究框架，新的研究框架中不仅确立了由Aβ定义的阿尔茨海默病连续体，并且将其定义为一个至关重要的诊断生物标记^[7]。临床研究正致力于更明确地治疗AD的标志性病理学，期望这些疗法能减弱与这种疾病相关的渐进性认知衰退。

1.2.3阿尔兹海默病的国内外发病情况

目前，全球有4700万人患有痴呆症，估计到2050年将增加三倍多（约1.31亿）。阿尔茨海默氏病（AD）是诱发进行性痴呆症的主要病因之一。AD是一种神经退行性疾病，其发病机理归因于人脑皮质和边缘区域中淀粉样蛋白β（Aβ）斑块的细胞外聚集和由高磷酸化τ蛋白形成的细胞内神经原纤维缠结。它的特征是记忆力减退和进行性神经认知功能障碍。β-分泌酶和γ-分泌酶对APP的异常处理导致产生Aβ40和Aβ42单体，这些单体进一步低聚并聚集成老年斑。该疾病还通过诸如HIV的传染源而加剧。另外，在疾病发病机理中，中枢神经系统中高浓度Aβ肽的存在会引发小胶质细胞浸润。进入Aβ附近后，小胶质细胞被激活，吞噬了Aβ内吞，并通过TREM2表面受体促进其清除，同时触发了针对聚集的先天免疫反应^[8]。如今，AD的高发病率给全球带来了沉重的负担，使得AD成为一个严重的社会问题。痴呆是一种临床症状，其特征是在两个或两个以上认知领域中逐渐衰退，包括记忆、语言、执行和视空间功能、人格和行为，这导致丧失执行日常生活的工具和基本活动的能力。

第2章 淀粉样蛋白

2.1 淀粉样蛋白纤维化的机理

据研究，淀粉样蛋白纤维化与多达四十余种疾病都有着密切的关系^[9]，因此淀粉样蛋白纤维化的研究成为近几十年来的研究热点之一。

图2.1 与淀粉样蛋白纤维化及其相关蛋白或肽密切相关的神经退行性疾病类型^[56]

在淀粉样蛋白的研究中，最重要的是研究其机理。

图2.2 淀粉样蛋白纤维化动力学示意图^[57]

由上图可以看出，过程动力学由延迟区、生长区、平台区这三个区域组成^[10]。对于淀粉样蛋白纤维化过程的机理，目前有两种机理可以解释，一个是成核多聚化机理，一个是成核构象转变机理。前者认为延迟区无法检测到多聚体，即一步纤维化，后者认为延迟区可以检测到多聚体，即两步纤维化^[11]。

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