论文总字数：15057字

摘 要

本论文讨论了一种合成氯卡色林的关键中间体N-对氯苯乙基-2-氯丙胺盐酸盐的路线。以对氯苯乙腈为原料，以硼氢化钠为还原剂，还原生成对氯苯乙胺，对氯苯乙腈和硼氢化钠的投料比为1：1，催化剂为六水合氯化镍，溶剂为乙醇；以对氯苯乙胺、环氧丙烷为原料，发生亲核加成反应生成N-对氯苯乙基-2-羟基丙胺，反应温度为90℃，对氯苯乙胺和环氧丙烷的投料比为1：1.5；最后以甲苯为溶剂，少量N,N-二甲基甲酰胺为催化剂，使N-对氯苯乙基-2-羟基丙胺经氯化亚砜氯化生成目标产物氯卡色林中间体N-对氯苯乙基-2-氯丙胺盐酸盐，利用¹H-NMR对反应的最终产物进行结构鉴定。

关键词：氯卡色林 硼氢化钠还原 亲核取代 氯化亚砜 N-对氯苯乙基-2-氯丙胺盐酸盐

Synthesis of N-p-chlorophenethyl-2-chloropropylamine hydrochloride as Intermediate of Lorcaserin

Abstract

This paper discussed a route to synthesize N-p-chlorophenethyl-2-chloropropylamine hydrochloride. P-chlorophenylacetonitrile was used as the raw material and sodium borohydride was used as the reducing agent to prepare p-chlorophenylethylamine. The feeding ratio of p-chlorobenzene acetonitrile and sodium borohydride was 1: 1, the catalyst was nickel chloride hexahydrate, and the solvent was ethanol. Using p-chlorophenethylamine and propylene oxide as raw materials, N-p-chlorophenethyl-2-hydroxypropylamine was generated by nucleophilic addition at temperature of 90℃.The feeding ratio of p-chlorophenethylamine and propylene oxide was 1: 1.5. Finally, toluene was used as a solvent, and a small amount of N, N-dimethylformamide was used as a catalyst to chlorinate N-p-chlorophenethyl-2-hydroxypropylamine with thionyl chloride to produce the target product N-p-chlorophenethyl-2-chloropropylamine hydrochloride as intermediate of lorcaserin and using ¹H-NMR to identify the structure of the final product.

Keywords: Lorcaserin; Sodium borohydride reduction; Nucleophilic substitution; thionyl chloride; N-p-chlorophenethyl-2-chloropropylamine hydrochloride

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1氯卡色林的性质与应用 1

1.1.1氯卡色林的性质 1

1.1.2氯卡色林的作用 1

1.2氯卡色林中间体及其制备方法 2

1.2.1关键中间体N-对氯苯乙基-2-氯丙胺盐酸盐 2

1.2.2 N-对氯苯乙基-2-氯丙胺盐酸盐的制备方法 2

1.3选题的目的、意义和研究内容 5

1.3.1选题的目的及意义 5

1.3.2选题的研究内容 6

第二章 对氯苯乙胺的合成 7

2.1试剂与仪器 7

2.1.1试剂 7

2.1.2仪器 7

2.2对氯苯乙胺的合成步骤 8

2.2.1反应式及可能涉及的反应机理 8

2.2.2实验步骤 9

2.2.3后处理步骤 9

2.3结果与讨论 9

2.3.1实验的注意事项 9

2.3.2反应的影响因素 10

第三章 N-对氯苯乙基-2-羟基丙胺的合成 11

3.1试剂与仪器 11

3.1.1试剂 11

3.1.2仪器 11

3.2 N-对氯苯乙基-2-羟基丙胺的合成步骤 12

3.2.1反应式及涉及的反应机理 12

3.2.3实验步骤 13

3.3结果与讨论 13

3.3.1实验的注意事项 13

3.3.2反应的影响因素 13

第四章 N-对氯苯乙基-2-氯丙胺盐酸盐的合成 15

4.1试剂与仪器 15

4.1.1试剂 15

4.1.2仪器 15

4.2 N-对氯苯乙基-2-氯丙胺盐酸盐的合成步骤 16

4.2.1反应式及涉及的反应机理 16

4.2.2实验步骤 17

4.2.3后处理步骤 17

4.3结果与讨论 18

4.3.1实验的注意事项 18

4.3.2反应的影响因素 18

4.3.3最终产物的结构鉴定 19

第五章 结论与展望 21

5.1结论 21

5.2展望 21

参考文献 23

致谢 25

第一章 文献综述

1.1氯卡色林的性质与应用

1.1.1氯卡色林的性质

氯卡色林(Lorcaserin)是一种新型治疗肥胖的药物，其化学名称为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓，分子式为C₁₁H₁₄ClN，相对分子质量为195.7，CAS登录号为[616202-92-7],其结构式如图1.1所示。氯卡色林的纯品外观为白色粉末，沸点为288℃，25℃下的蒸气压为0.002mmHg，相对密度为1.075g/cm³。

图1.1氯卡色林的结构式

1.1.2氯卡色林的作用

氯卡色林属于一种可以直接作用于5-羟色胺2c受体的新型药物^[1]，由美国Arena公司研发成功，用于治疗患有肥胖或至少1项体重相关并发症的超重的成人在低热量饮食和运动基础上的辅助治疗。临床研究表明，氯卡色林通过选择性刺激位于下丘脑上的食欲缺乏黑素细胞皮质素神经元的5-HT2c受体^[2],降低使用者的摄食量并且使其产生饱腹感^[3][4]，避免了由5-HT2a和5-HT2b受体引起的心脏瓣膜和引起幻觉的副作用。该药物在肥胖或超重患者的体重的减轻方面有着显著的效果，帮助肥胖症患者解决由于体重过高而带来的健康问题，并且针对于不同的人体体质均有着持久较好的表现。该药被批准用于治疗患有重度肥胖的成年人，尤其是对于部分兼患有高血压、高血糖或高血脂等与体重相关的疾病的人群^[5][6]，是1999年来首个获FDA批准的减肥药物。服用此药物的同时并且养成规律运动的习惯，使用者的血压值可以被有效降低。但与此同时也存在一些副作用，如可能导致头晕目眩、口干舌燥等。相比于其他减肥药物，氯卡色林对于肥胖症治疗的作用机制更加具体准确，且具有较强的的针对性与安全性^[7]。

1.2氯卡色林中间体及其制备方法

1.2.1关键中间体N-对氯苯乙基-2-氯丙胺盐酸盐

由于手性合成选用的原料价格较高不易获得，路线冗长且从经济角度上考虑不适合工业化生产，氯卡色林的大部分合成路线均采用合成非手性中间体先成环后手性拆分的方法，也就是在最后阶段对本课题所制备的目标化合物N-对氯苯乙基-2-氯丙胺盐酸盐在三氯化铝的催化下发生傅克烷基化反应成环^[8]后进行手性拆分^[9]才得到盐酸氯卡色林，所以N-对氯苯乙基-2-氯丙胺盐酸盐是合成氯卡色林过程中极其重要的中间体。

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