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摘 要

四环吲哚啉类生物碱是一类具有强生理活性的天然产物，对肿瘤细胞、某些耐药菌种具有很强的抑制作用。开发构建此类化合物通用的四环核心骨架的方法具有重要意义。本文探索了两种构建不同立体构型的四环吲哚啉类化合物的通用方法。

第一种是以色胺和Zincke盐为起始原料，利用Zincke反应合成了Zincke醛，再通过分子内Diels-Alder反应构建了顺式四环吲哚啉骨架，并提出了该步的可能反应机理。相比较传统构建方法，该合成方法路线较短，简单易操作。

第二种方法利用周环反应合成了亚甲基丙二酸酯。再利用一系列化学转化合成了烯胺保护的色胺衍生物。在Lewis酸催化下亚甲基丙二酸酯与色胺衍生物反应，通过[2 2 2]串联环化反应构建了独特的反式四环吲哚啉骨架，并利用该方法大量制备了一系列不同取代基吲哚的四环吲哚啉核心骨架。

关键词：生物碱 多环吲哚啉化合物 分子内Diels-Alder反应 [2 2 2]串联环化

Synthetic Studies of Polycyclic Indoline Compounds

ABSTRACT

Tetracyclic indoline alkaloids are kind of natural products with important physiological activity. Construct the four-ring core skeleton of such chemicals is great significance. The skeleton embeds in many indole monoterpene alkaloids, including those of the Strychnos, Aspidosperma, and Iboga families. This paper introduces two methods for the construction of tetracyclic indoline compounds with different stereochemistry. In the first part, tryptamine and Zincke salt were used as starting materials to prepare the Zincke aldehyde by means of the Zincke reaction, followed by a intramolecular Diels-Alder reaction to construct the cis-tetracyclic indoline structure. Besides, the possible reaction mechanism of the critical step of the reaction was also proposed. In the second part, a novel and efficient Lewis acid catalyzed formal [2 2 2] cascade cyclization reaction of tryptamine derivatives with methylene malonate was developed. A series of different substituted indolines were prepared by the [2 2 2] cascade cyclization reaction.

Key Words: Alkaloids; Polycyclic Indoline Compounds; intramolecular Diels – Alder reaction; [2 2 2] Cascade Cyclization

目 录

摘 要 I

ABSTRACT III

目 录 V

图目录 VII

Abbreviations IX

第一章 前 言 1

1.1 生物碱 1

1.1.1 生物碱的分类与特点 1

1.1.2 四环吲哚啉类生物碱的骨架构建（以马钱子属生物碱为例） 3

1.2 Zincke 醛在合成中的应用 5

1.2.1 Zincke反应的发现 5

1.2.2 Zincke反应在有机合成中的应用 6

1.2.3 Zincke 醛在有机合成中的应用 7

1.3 分子内Diels-Alder 反应 8

1.3.1 分子内Diels-Alder反应在天然产物合成当中的应用 9

1.4 亚烷基丙二酸酯在有机合成中的应用 10

1.5 本课题的立意 11

第二章 顺式四环吲哚啉基本骨架的构建 13

2.1 前言 13

2.2 实验部分 14

2.2.1 实验与分析仪器 14

2.2.2 试剂 15

2.2.3 合成步骤 15

2.3 实验结果与讨论 17

2.3.1 分子内Diel-Alder反应的优化 17

2.3.2 分子内Diel-Alder反应的反应机理 17

2.4 本章小结 19

第三章 反式四环吲哚啉骨架的构建 21

3.1 前言 21

3.2 实验部分 22

3.2.1 实验与分析仪器 22

3.2.2 试剂 23

3.2.3 合成步骤 23

3.3 实验结果与讨论 27

3.3.1 [2 2 2]串联环化反应的副反应 27

3.3.2 [2 2 2]串联环化反应的反应机理 27

3.4 本章小结 28

全文总结 29

参考文献 31

附 录 33

致 谢 39

图目录

图1‑1 具有药用价值的生物碱 2

图1‑2奎宁 2

图1‑3 Gates合成吗啡 3

图1‑4 长春碱类天然产物和相关临床药物 3

图1‑5 四环吲哚啉类生物碱 4

图1‑6 Strychnos、Ibophyllidine、Aspidosperma家族生物碱代表分子 4

图1‑7 Zincke 盐与一级胺反应的机理 5

图1‑8 Zincke反应生成新的吡啶盐1.4或Zincke醛1.7 6

图1‑9 Marazano报道的( )-coniine合成路线 7

图1‑10 Zincke 醛：一种易制备的多用途反应中间体 7

图1‑11 Zincke醛应用在复杂分子的合成中 8

图1‑12 分子内Diels-Alder反应的选择性 9

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