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摘 要

水凝胶由于具有良好的生物相容性，无毒性，高药物负载能力和载药稳定性等优点，因此水凝胶非常适用于生物医学应用。聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAm)是众多水凝胶中，最广泛应用于药物释放的聚合物。PNIPAm水凝胶在较低的临界溶解温度(LCST)下表现出非线性体积相变的特点，该温度非常接近于人体的自然温度。因此，将热敏PNIPAm水凝胶应用于药物释放研究方面，具有非常重要的意义。这不仅能够为药物释放提供新型的智能型材料，而且能够在微观领域研究分子间的作用机制。本论文在模拟人体环境条件下，将布洛芬(IBU)负载到温度敏感的PNIPAm阵列内部，在合适的温度刺激范围内(LCST附近)，控制药物分子的释放过程，采用紫外、荧光等技术检测药物分子的释放量。

关键词：聚N-异丙基丙烯酰胺 电化学聚合 布洛芬 药物释放

Application of PNIPAm in drug release

Abstract

Hydrogels are suitable for biomedical applications because of their excellent biocompatibility, non-toxicity, high drug loading capacity and drug loading stability. Poly (N-isopropylacrylamide) (PNIPAm) is one of the most widely used hydrogels for drug release. PNIPAm hydrogels exhibits a nonlinear volume phase transition at a lower critical temperature (LCST), which is very close to the normal temperature of the human body. Therefore, it is meaningful of using the thermal PNIPAm hydrogel for the drug release research, not only exploiting a new type of intelligent material for drug release, but also investigating the action mechanism between molecules. In this work, ibuprofen (IBU) was loaded into the temperature-sensitive PNIPAm matrix, and the release of the drug molecules was controlled within the appropriate temperature range (near LCST). The UV-vis and fluorescence testings were performed to detect the release of the drug molecules.

Key Words: Poly (N-isopropylacrylamide); electrochemical polymerization; ibuprofen; drug release

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 绪论 1

1.1 PNIPAm水凝胶的研究进展 1

1.2 PNIPAm的温敏机理 2

1.3 PNIPAm的载药释放 2

1.4 本课题研究的主要内容 3

第二章 实验部分 4

2.1 实验材料与仪器 4

2.1.1 材料 4

2.1.2 仪器与设备 4

2.2 实验内容 5

2.2.1 实验准备 5

2.2.2 聚合物PNIPAm的制备 5

2.2.3 布洛芬负载于PNIPAm薄膜 6

2.2.4 紫外光谱测试 6

2.2.5 荧光光谱测试 6

2.2.6对比实验 7

第三章 实验结果与讨论 8

3.1 实验内容 8

3.1.1 实验准备 8

3.1.2 聚合物PNIPAm的制备 8

3.1.3 布洛芬负载于PNIPAm薄膜 11

第四章 结论与展望 14

4.1 结论 14

4.2 展望 14

参考文献 15

致 谢 17

第一章 绪论

1.1 PNIPAm水凝胶的研究进展

水凝胶具有溶胀的三维结构，其内部虽然含有大量的水，但不会发生溶解现象^[1]。水凝胶的这个特性非常适用于水合反应，因此水凝胶与人体组织存在极高的生物相容性。由于具有生物相容性，无毒性，药物负载能力高和载药相对稳定等优点，因此水凝胶非常适用于生物医学的应用，例如药物递送和组织工程等^[2]。通常，水凝胶可以分为两类，即常规和智能水凝胶。后者能够通过接受外部刺激，例如pH^[3]，温度^[4]，电场和磁场^[5]等，来耦合更多的水凝胶^[6]，从而改变其形状和体积。

众所周知，人体在病原体或接受致热原的情况下，体温常常偏离生理值(37℃)，故温度是脉冲性药物释放中应用最广泛的触发剂之一。该偏差可以用作激活治疗剂，刺激温度响应递送系统以便释放有用的刺激物。因此，近年来热敏性水凝胶在不同领域都有潜在的应用前景，于是吸引了研究者们的广泛兴趣，例如将其用于蛋白质配体识别^[7]，制作药物传递的开关^[8]，模拟人工器官^[9]和酶固定^[10,11]。

聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAm)是众多温敏聚合物中，最广泛应用于药物释放研究的聚合物^[12,13]。目前已经报道了PNIPAm热敏水凝胶膜的制备，通过不同的方法合成的水凝胶膜可以作为药物递送的载体。Katharina Kraus amp; Bernd Tieke等以温敏材料NIPAm、丙烯酸(AA)和非离子表面活性剂单体ω-甲氧基聚(-环氧乙烷)十四烷基-α-甲基丙烯酸酯(PEO-R-MA-40)构成的三元共聚水凝胶作为药物载体，并负载药物布洛芬，温度操纵药物进行释放的实验分别在模拟的胃液(SGF, pH 1)和磷酸盐缓冲溶液(PBS, pH 6.8)中展开，在LCST(20℃~40℃)附近交替变化时，水凝胶体系能够在“开—关”模式下随意来回切换以便更好地操纵药物释放情况^[14]。Lee等人将自由基诱导聚合的CS-g-NIPAAm 热响应性多糖水凝胶作为药物载体，使用双氯芬酸钠作为模型药物评估其在(10^-3 M, PH 7）磷酸盐溶液中从25℃~55℃范围内的释放效果。交联共聚物的LCST值的增加可归因于聚合物结构中增加的亲水/疏水平衡。PNIPAm水凝胶的响应行为随聚合物与水的彼此作用的影响强度不同而不同：当温度在其LCST以下，在PNIPAm水凝胶的侧链上的亲水基团(酰胺基)依靠氢键和水分子相互作用^[15]。但是，随着外部环境温度渐渐升高，共聚物间的水分子氢键断裂，水分子牢牢地围绕在聚合物链结构上以便获得更多自由可以快速地分散在溶液中。结果，连续相中的溶剂分子之间形成的氢键；而在聚合物网络内部，存在于疏水相互作用间的异丙基占主导地位。亲水基团随机插入聚合物链中，聚合物—水相互作用明显增强且需要更多的能量来破坏氢键，从而使溶剂消失^[16]。在控制药物递送的动力学和效率方面，药物分子和聚合物链之间的相互作用是至关重要的。客体分子的化学性质和潜在的药物—聚合物相互反应对于研究肿胀行为和释放过程是至关重要的，然而这些因素还没有被完全解释清楚^[17,18]。当一个小分子可逆地或不可逆地与聚合物链相互作用时，凝胶基质中的相互作用将决定释放速率^[19]。分子和凝胶阵列可以通过药物与聚合物链的结合或通过改变溶胀性能来抑制释放^[17,18]。故我们进行溶胀性能的研究，把药物装载到凝胶膜中，在聚合过程中作为时间的函数测量反应混合物中已知的药物浓度。PNIPAm水凝胶在较低的临界溶解温度(LCST)下表现出非线性体积相变(VPT)约34℃，这接近于人体的自然温度^[20]，故可以进行体外药物释放的研究。

1.2 PNIPAm的温敏机理

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