论文总字数：14217字

摘 要

本论文提供一种Lesinurad sodium关键中间体，4-环丙基-1-萘胺盐酸盐的制备方法。目前的原料利用率低，产品纯度低，后处理困难，三废污染严重等弊端，难以大规模工业化生产。本实验通过格氏反应、硝化反应、还原反应、成盐反应等四步反应制备Lesinurad sodium的关键中间体，它将为Lesinurad sodium新药的制备提供一条更经济、更高效、更安全、更环保、能适用于大规模工业化生产的合成工艺。通过对物料配比、反应温度、溶剂等的研究，得出最佳反应条件。将为后期公司开发重磅炸弹级新药Lesinurad sodium提供原料和技术保障。

关键词：Lesinurad sodium 痛风 格氏反应 硝化 还原

Abstract

• The paper provides a preparation method about the key intermediate 4-cyclopropyl- 1-naphthylamine hydrochloride of Lesinurad sodium. Current preparation technologies of the key intermediate have many drawbacks such as low utilization, low purity, separation difficulties, post-processing difficulties, waste pollution and so on, and are very difficult to scale industrial production. In this paper, we synthesized the key intermediate by Grignard reaction, nitration and reduction and salification. It will provide the preparation of Lesinurad sodium drug with a more economical, more efficient, more secure, more environmental protection technology and can meet industrial production in large-scale. The best synthetic method was gotten by plenty of research on different material ratio, reaction temperature and solvent. It will provide raw material and technical support of Lesinurad sodium for the company.

Key words: Lesinurad sodium; gout; Grignard reaction; nitration; reduction

目 录

摘要 I

Abstract II

第一章 引言 1

1.1 痛风相关背景 1

1.1.1 痛风简介 1

1.1.2 Lesinurad sodium概况 1

1.2课题来源及研究意义 2

1.3研究思路及方法 3

第二章 实验可行性分析 4

2.1 可行性分析 4

2.1.1技术上可行性 4

2.1.2经济上可行性 5

2.2可能存在的问题 5

第三章 实验过程论述 6

3.1实验主要仪器 6

3.2实验主要试剂 6

3.3合成部分 7

3.3.1 1-环丙基萘的制备 7

3.3.2 1-环丙基-4-硝基萘的制备 8

3.3.3 铁粉-盐酸法还原硝基 8

3.3.4 成盐及精制 9

第四章 实验的优化 10

4.1 实验条件的优化 10

4.1.1 1-环丙基萘的优化制备 10

4.1.2 1-环丙基-4-硝基萘的优化制备 11

4.1.3硝基还原优化 12

4.2 实验注意事项 12

4.3产品结构确证与解析 13

4.3.1熔点 13

4.3.2核磁 13

第五章 结论与展望 14

5.1结论 14

5.2展望 14

结束语 15

参考文献 16

致谢 18

第一章 引言

1.1 痛风相关背景

1.1.1 痛风简介

痛风，又称高尿酸血症，是嘌呤代谢障碍，属于关节炎一种。由于人体内嘌呤的物质的新陈代谢发生紊乱，导致尿酸的合成增加或排出减少，造成高尿酸血症，当血尿酸浓度过高时，尿酸以钠盐的形式沉积在关节、软骨和肾脏中，引起组织异物炎性反应^[1]。

痛风在欧美国家痛风的发病率较高，但随着经济的发展，人们生活水平的不断提高^[2]。过度的饮酒以及海鲜等高蛋白食物的摄入导致了我国痛风的患病率逐年增长。痛风给患者带来巨大痛苦，并影响患者的生活质量和寿命。痛风的危害主要包括：高尿酸血症；痛风性关节炎；伴发高血压，高血脂症，冠心病，糖尿病，肾结石等通风并发症；病变痛风性肾病极易发展为尿毒症肾衰竭；病变为泌尿系结石；心脏病变易致动脉硬化及冠心病^[3]。

目前临床上常用的传统自疗痛风，降低血浆尿酸水平的药物包括黄嘌呤氧化酶抑制剂：别嘌呤醇和非布索坦，以及尿酸排泄促进剂：丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆等，但这些药物治疗手段有些毒副作用较大或应答不完全，不能完美应用于临床。所以开发新型的治疗高尿血酸症药物是在当前是十分有必要的。

1.1.2 Lesinurad sodium概况

结构式：

化学名：2-[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-硫烷基]醋酸钠，通用名：Lesinurad sodium，别名：RDEA594

Lesinurad sodium是阿斯利康公司开发的自疗高尿血酸症的药物，它是在对HIV 感染者的临床试验中，研究者偶然发现，RDEA806的活性代谢物RDEA594（后被命名为Lesinurad sodium）能抑制URAT1，因此RDEA594被认为具有促尿酸排泄的作用。Lesinurad sodium是一种选择性尿酸再吸收抑制剂，它可以阻断 URAT1（转运蛋白1） 转运，通过使尿酸排泄正常化及降低尿酸的血清水平来缓解疼痛症状^[4]。人体中尿酸的来源有外源和内源性两种途径，外源性尿酸主要以食物摄取为主，内源性尿酸是人体内嘌呤底物在黄嘌呤氧化酶的作用下产生的终产物，内源性尿酸占总尿酸来源的80%。多数滤过的尿酸能被肾近曲小管重吸收，其中约10%经尿排泄。大多数痛风患者的尿酸不能有效地通过肾脏排泄，最终形成高尿酸血症。而URAT1被认为是存在于肾脏中用于转运尿酸盐的主要蛋白，能够将尿酸从管腔转入近曲小管上皮细胞并转化为单羧酸盐^[5-6]。该蛋白的缺陷与痛风的发生、发展密切相关,通过大量研究，得出可通过调节URAT1活性来增加肾脏对尿酸的排泄，从而达到治疗痛风的目的。Lesinurad sodium与传统的促尿酸排泄剂不同，仅抑制URAT1 而并不影响外侧的基底转运蛋白。随后在一系列药动学–药效学以及临床试验中证明，Lesinurad sodium对轻中度肾功能不全的痛风患者治疗有效，可被良好耐受，且能剂量相关性降低血浆中尿酸水平。在使用别嘌呤醇和非布司他无效患者中进行的一项Ⅲ期临床研究显示Lesinur-ad sodium 单独用药可明显降低尿酸的血清水平。高尿酸血症和痛风的发病人数日益增加，因其发病机制复杂，痛风的治愈效果不容乐观，困难重重。而Lesi-nurad sodium 临床药效明显，虽然处于Ⅲ期临床试验阶段，但是该药物将会成为新一代痛风病症新型药物，痛风患者在接受黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗但是尚未取得明显药效之时，Lesinurad sodium 药物将成为患者的理想选择^[7]。期待L-esinurad sodium成功上市，给痛风病人带来福音，成为治疗痛风的重磅炸弹。

1.2课题来源及研究意义

本人在校外（南京斯贝源医药科技有限公司）实习期间，参与项目4-环丙基-1-萘胺盐酸盐的制备。4-环丙基-1-萘胺盐酸盐是Lesinurad sodium新药生产的主要起始原料之一。若能工业化生产，那将给新药Lesinurad sodium的制备充足的原料。本论文提供一种Lesinurad sodium关键中间体，4-环丙基-1-萘胺盐酸盐的制备方法。它将为Lesinurad sodium新药的制备提供一条更经济、更高效、更安全、更环保、适于大规模工业化生产的合成工艺。开发本项目将为后期公司开发新药Lesinurad sodium提供原料和技术保障，并为广大痛风患者的康复尽自己绵薄之力。

1.3研究思路及方法

本课题主要采用的研究方法：

（1）文献研究法。初期通过阅读大量相关文献对整个实验步骤以及实验过程中各个反应的反应原理进行研究。结合实际，确定实验的合成路线，并对方案可行性及实验过程中可能会发生的特殊情况和注意事项进行具体分析。在实验研究过程中，进一步加大文献资料的积累、总结，以达到预期的目标。

请支付后下载全文，论文总字数：14217字