论文总字数：16117字

摘 要

人体免疫缺陷病毒和获得性免疫缺陷综合征仍是全球关注的健康问题，非肽类HIV蛋白酶抑制剂较传统HIV蛋白酶抑制剂具有强的抗药性，研究开发新型抗HIV化学药物具有重要意义。地瑞那韦是一种新的用于艾滋病治疗的非肽类抗逆转病毒蛋白酶抑制剂，通过阻断从受感染的宿主细胞表面释放新的、成熟的病毒粒子的形成过程，抑制病毒的蛋白酶而起作用。研究发现在地瑞那韦分子中引入呋喃联呋喃的结构，活性明显增强。本课题主要目的合成2,5-二氧代吡咯烷-1-基（（3S,3aR,6aS-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基）碳酸酯，为准备发现新药打下基础。

本课题实验分为两部分，第一步以(R)-丙酮缩甘油醛代替昂贵的(S)-丙酮缩甘油醛为原料合成(3aS,4S,6aR)-4-甲氧基-四氢呋喃并[3,4-b]呋喃-2(3H)-酮，先与磷酸三甲酯发生Wittig-Horner反应，再与硝基甲烷发生Michael加成反应，最后在强酸性环境下发生酯交换反应得到(3aS,4S,6aR)-4-甲氧基-四氢呋喃并[3,4-b]呋喃-2(3H)-酮。其中Wittig-Horner反应是合成中涉及到的重点反应，决定着反应产物的空间构型，是整个反应的关键步骤，决定着最终产物的药效。第二步以(3aS,4S,6aR)-4-甲氧基-四氢呋喃并[3,4-b]呋喃-2(3H)-酮为原料来合成2,5-二氧代吡咯烷-1-基（（3S,3aR,6aS）-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基）碳酸酯，先与硼氢化锂反应生成（3R,3aS,6aR）-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇，再与N羟基丁二酰亚胺反应得到2,5-二氧代吡咯烷-1-基（（3S,3aR,6aS-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基）碳酸酯。将产物提纯并通过核磁共振对产物进行表征，初步确定合成产物即目标产物。

2,5-二氧代吡咯烷-1-基（（3S,3aR,6aS）-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基）碳酸酯与胺基类物质反应时，引入的N-羟基丁二酰亚胺基团易离去，其生成物是地瑞那韦的重要片段。

关键词：地瑞那韦HIV 2,5-二氧代吡咯烷-1-基（（3S,3aR,6aS）-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基）碳酸酯

Synthesis of 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl ((3S,3aR,6aS)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl) carbonate

Abstract

HIV and AIDS remain the crucial global health concern therefore,research and development of novel anti-HIV-1 chemical therapeutics is still of paramount significance,non-peptide HIV protease inhibitors have better resistance than traditional HIV protease inhibitors,which may be illuminated by cases of successful marketed drugs.Darunavir is Non-peptidic protease inhibitor antiretroviral which is used to treat AIDS.It can inhibit protease through blocking the release of a new process of forming mature virions from the cell surface of a host infected.The study found that when(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan’s structure was added to darunavir,the darunavir became more active.In this paper,we need to make up (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan’s derivative,in order to find new medicine.

This topic experiment is divided into two parts.First,the expensive(S)-acetone condensation glyceraldehyde was replaced by(R)-acetone condensation glyceraldehyde to synthesize(3aR,4S,6aR)-4-methoxy-tetrahydro-furo[3,4-b]furan-2(3H)-one.First,it occurs Wittig-Horner reaction with trimethyl phosphate added into the action.Then it occurs Michael addition reaction with nitromethane added into the action.At last,it occurs transesterification reaction and gives(3aR,4S,6aR)-4-methoxy-tetrahydro-furo[3,4-b]furan-2(3H)-one with the acidic environment.Wittig-Horner reaction is the key reaction and the key step which decides the steric configuration of the reaction product and decides the pesticide effect of Darunavir.By repeating experiment,the aim product has been synthesized successfully.In the second part,(3aS,4S,6aR)-4-methoxytetrahydrofuro[3,4-b]furan-2(3H)-one is used as the raw material to synthetize 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl((3S,3aR,6aS)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl)carbonate.First,it has a reaction with lithium borohydride,which products the(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol.Then,(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol has a reaction with N-hydroxy succinimide,which products the 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl((3S,3aR,6aS)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl)carbonate.The product has been confirmed tentatively as the target product by NMR of the product.

When 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl((3S,3aR,6aS)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl)carbonate has a reaction with Amine substances,the introduced grop—N-hydroxy succinimide is easily gone,its product is an important fragment of darunavir.

Key Words:Darunavir;HIV;(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol

目录

摘 要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1地瑞那韦简介及（3R，3aS，6aR）-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的用途 1

1.1.1地瑞那韦简介 1

1.1.2地瑞那韦的结构 1

1.2（3R，3aS，6aR）-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的合成研究进展 2

1.3课题反应机理和选题依据 3

第二章实验部分 5

2.1实验试剂和仪器 5

2.1.1实验试剂 5

2.1.2实验仪器 6

2.2（3R，3aS，6aR）-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的合成 6

2.2.1实验步骤 6

2.2.2实验现象 8

2.2.3实验结论 8

2.3（3R，3aS，6aR）-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的合成 8

2.3.1实验步骤 8

2.3.3实验结论 9

2.4 2,5-二氧代吡咯烷-1-基（（3S，3aR，6aS）-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基）碳酸酯的合成的合成 9

2.4.1实验步骤 9

2.4.2实验现象 11

2.4.3实验结论 11

2.5 2,5-二氧代吡咯烷-1-基（（3S，3aR，6aS）-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基）碳酸酯的改进实验 11

2.5.1原始实验步骤 11

2.5.2实验现象 13

2.5.3实验结果分析 13

2.5.4平行试验组 13

第三章结果与讨论 17

3.1结果与讨论 17

第四章 结论和展望 19

4.1结论 19

4.2展望 19

参考文献 20

致谢 21

第一章 文献综述

1.1地瑞那韦简介及（3R，3aS，6aR）-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的用途

1.1.1地瑞那韦简介

地瑞那韦(darunavir ethanolate),商品名为Prezista,是由强生公司冰岛分公司Ti botec研发的一种非肽类HIV蛋白酶抑制剂,2006年6月23日美国FD A批准其上市,2007年3月在欧盟的27个成员国上市。Prezista为口服片剂,适用于感染了艾滋病病毒但服用现有抗逆转录病毒药物未见疗效的成年人。该药必须与低剂量的利托那韦或其他抗艾滋病药物结合使用,以提高药效。地瑞那韦可以选择性抑制感染细胞内HIV-1编码的多聚蛋白的卵裂,因此可以阻止成熟的病毒细胞粒的生成。当地瑞那韦与其他抗HIV药物同时服用时可以减少血中HIV的含量、增加CD4 细胞的数量,从而增强免疫力。在两项为期6个月的临床研究中,在原/鸡尾酒疗法中加入本品和利托那韦的艾滋病患者有70%疗效得到提高,而仅增加利托那韦的艾滋病患者仅21%疗效得到改善[3]。在另一项研究中,对其他药物耐药的艾滋病患者在接受恩夫韦地(enfuvirtide,Fuzeon) 本品 利托那韦联合治疗后,有2/3的患者体内病毒含量降至检测限以下[4]。用药后的不良反应表现为头痛、恶心、鼻咽炎、腹泻、高胆固醇与高血液血糖值等。临床试验显示,70%的患者用药后还会出现不同程度的皮疹。

1.1.2地瑞那韦的结构

地瑞那韦化学名:[(1 S,2R)-3-[(4-氨基苯基)磺酰](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-苯甲基丙基氨基甲酸(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-酯一乙醇合物;英文名:[(1 S,2R)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenyl methyl)propyl]-carbamicacid(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylestermo noet hanolate;分子式:C₂₇H₃₇N₃O₇S C₂H₅OH;相对分子质量:593.173。结构式：

1.2（3R，3aS，6aR）-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的合成研究进展

（3R，3aS，6aR）-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇已经开发了两条简短有效的合成路线，它是研究HIV蛋白酶抑制剂的关键构造模块。使用S-2，3-O-异亚丙基甘油醛作为手性源，两条路线都是基于硝基甲烷的一个非对映选择性迈克尔加成来得到主要为同种类合成物。其随后一次氧化和环化得到船式构型的内酯缩醛，再经过还原和环化得到目标分子。

实验合成路径1：这条线路中心化合物内酯缩醛是由二醇经酸介导的环化得到所需的内-2非对映体。因为在内酯缩醛中的4-甲氧基位置的立体似乎并不重要预计二醇的环化反应发生异步选择性方式。内酯缩醛是二元醇醛上的内酯化和缩醛环化的预期结果。二元醇醛是硝基化合物通过一个船式反应同时进行缩醛脱保护而形成的。在合成途径中的关键步骤是硝基甲烷经一个高度非对映选择性迈克尔加成到受保护的二羟基取代的不饱和酯中，后者是通过在S-2,3-O-异亚丙基甘油醛进行Wittig反应，该反应是相对便宜和可访问在工业规模上，通过从L-抗坏血酸的一个三步过程。非对映选择性迈克尔加成似乎是至关重要的，因为不希望的反式异构体的形成的会污染所需的（内）醇与它的外型同类。

请支付后下载全文，论文总字数：16117字