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摘 要

多组分反应（Multicomponent Coupling Reactions, 简称：MCRs），指3个或3个以上的起始原料一次或依次进入反应，不必进行中间体的分离，用一锅（one-pot-procedure）的方法最后生成终产物结构中含有所有原料的片段的合成方法^[18]。多组分合成法具有以下特点:高效性、高选择性、反应条件温和, 操作简洁方便。

恶唑烷酮类化合物是一类新型的治疗细菌性感染的化学全合成药物，具有抑制多重耐药革兰阳性菌的作用。现在主要利用芳基异氰酸酯法、伯胺不对称拆分法、氧羰酰芳胺和(R)-丁酸缩水甘油酯法、不对称合成法以及催化偶合合成法完成恶唑烷酮的合成。

本文研究以硝酸银为催化剂，用脂肪胺、氯甲酸酯、炔丙醇三组分反应，一步合成恶唑烷酮类化合物。

本课题具有较好的创新性，工作方案合理，有很好的可行性，可以达到预期结果。

关键词：多组分反应；恶唑烷酮；脂肪胺

Abstract

Multicomponent coupling Reactions, abbreviation: MCRs, refers that 3 or more than 3 starting materials get into reaction at one times or in turns. Eliminating the need for isolation of intermediates, using one-pot-procedure structure of advanced gyrations ending products in the last build contains footage of all the raw materials of synthetic method .multi-component synthesis method consists of the following features: high efficiency, high selectivity and mild reaction conditions, simple and convenient operation.

An Oxazolidinone compound is a new type of chemical synthetic drugs which can treat bacterial infections, with inhibition of multi-resistant Gram-positive bacteria. Now primarily using aryl isocyanines method, asymmetric split primary amine method,n-n-carbobenzyloxy aromatic amine and (r)-glycidyl butyrate method of asymmetric synthesis and catalyzed coupling reaction reaction synthesis complete oxazolidinone synthesis.

This project has a good and innovative programmer of reasonable work and has a very good possibility; you can achieve the desired results.

Key words: MCRs; oxazolidone; fatty amines

目 录

摘要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1 前言 1

1.2合成噁唑烷酮类化合物常用方法 2

1.2.1芳基异氰酸酯法 2

1.2.2 伯胺的不对称拆分法 4

1.2.3苄氧羰酰芳胺和(R)-丁酸缩水甘油酯法 5

1.3重要的多组分反应 8

1.3.1　Passerini 反应 8

1.3.2 Ugi 反应 8

1.3.3其它多组分反应 9

1.3.4多组分反应的应用 10

1.4.新的高效的合成方案的提出 13

第二章 恶唑烷酮的合成 14

2.1 引言 14

2.2实验部分 14

2.2.1主要试剂 14

2.2.2实验仪器 14

2.2.3 1-苄基-4-甲烯基-2-恶唑烷酮的合成 15

2.2.4 1-对叔丁基苄基-4-甲烯基-2-恶唑烷酮的合成 15

第三章 结果与讨论 16

3.1产物的表征 16

3.2反应条件的影响 16

3.2.1 催化剂的选择对产率的影响 16

3.2.2 溶剂对产率的影响 17

3.2.3反应温度对产率的影响 17

3.3 产物后处理的影响 17

3.4小结 17

第四章 结论与展望 18

4.1结论 18

4.2展望 18

参考文献 19

附图 21

致谢 23

第一章 文献综述

1.1 前言

由于抗生素的广泛应用导致其耐药菌大量产生，探索新的抗耐药性的革兰阳性菌药物已成为国内外医药界的研究热点。恶唑烷酮类化合物是一类新型的治疗细菌性感染的化学全合成药物，具有抑制多重耐药革兰阳性菌的作用。现在主要利用芳基异氰酸酯法、伯胺不对称拆分法、氧羰酰芳胺和(R)-丁酸缩水甘油酯法、不对称合成法以及催化偶合合成法完成恶唑烷酮的合成。

早期的研究显示，恶唑烷酮类化合物是细菌蛋白质合成抑制剂，对DNA和RNA的正常功能没有影响。抗菌药物主要抑制细菌tRNA翻译的蛋白质肽链的起始、延长和结束3个阶段。研究表明，恶唑烷酮类化合物对于核糖体引导的肽链的延长并无作用，对核糖体翻译终止的作用也很弱，其抑制作用主要发生在蛋白质翻译的起始阶段^[1]。

新一类的抗菌药恶唑烷酮类英文名为Zyvox，化学名为（S）-N-（（3-（3-氟-4-（4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）乙酰胺。恶唑烷四类抗菌药物是八十年代逐步发展起来的一类新型的全合成抗生素。该类药物在化学结构上均有一恶唑烷二酮母核，具有全新的抗菌机制，对革兰阳性球菌，特别是多重耐药的革兰阳性球菌，具有较强的抗菌活性，与其他药物不存在交叉耐药现象。

多组分反应（Multicomponent Coupling Reactions, 简称：MCRs），指3个或3个以上的起始原料一次或依次进入反应，不必进行中间体的分离，用一锅（one-pot-procedure）的方法最后生成终产物结构中含有所有原料的片段的合成方法^[2]。多组分合成法具有以下特点:高效性、高选择性、反应条件温和, 操作简洁方便。这种方法能够容易地合成常规方法难以合成的目标分子。正由于多组分反应的诸上特点及优点，其很快成为有机合成的瞩目焦点。多组分反应有利于药物发现过程中先导物的发现和优化，MCRs与药效和生物活性的虚拟筛选和体筛选结合起来，成为一个新的新药研究工具^[3-8]。

1.2合成噁唑烷酮类化合物常用方法

1.2.1芳基异氰酸酯法

1971年，Herweh等^[9]成功地用取代的芳基异氰酸酯和环氧溴丙烷在溴化锂的催化环合作用下，合成了化合物1，然后再进行拆分得到R型的口恶唑烷酮化合物(图解1)。后来杜邦公司的Barbachyn等^[10]参照Herweh等的合成方法用取代芳基异氰酸酯和(R)-丁酸缩水甘油酯，以溴化锂和三丁基磷酸酯为催化剂，二甲苯为溶剂，合成了化合物2，再经过甲醇钠水解，得到关键中间体3，经甲磺酸氯、叠氮化钠取代，再经还原和乙酰化，得到化合物Dup721(图解2)。用此方法合成口恶唑烷酮类化合物，虽然路线比较短，产率也较高，但是存在着很多的不足，反应过程中需要无水的要求较高，取代芳基异氰酸酯需要光气和取代芳香胺合成，光气毒性较大，不易进行常规反应，另外，三丁基磷酸酯的制备需要减压蒸馏，对真空度要求很高，且收率较低，并且在反应过程中催化剂的用量较大。Gregory等^[14]对Herweh等的合成方法进行了改进(图解3)，以苯甲酸类化合物为起始物，经过酰化、叠氮化，得到的酰基叠氮化合物与(R)-1,2-环氧-3-叠氮丙烷反应得到口恶唑烷酮类化合物4，然后化合物4再氢化还原、乙酰化得到5位乙酰胺基口恶唑烷酮5。此方法避免了合成芳基异氰酸酯化合物，减少了毒性物质的参与，有一定的发展空间，但是合成(R)-1,2-环氧-3-叠氮丙烷比较困难，使反应难度增加，而且用到PtO₂试剂，增加了成本。

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