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细胞毒素的立体选择性合成

摘要：通过将对甲氧基苯基溴化镁加入到由（S）-2,3-O-异丙叉基甘油醛衍生的苄基亚胺中，然后进行一步区域选择性环化N-Boc，得到（-）-细胞毒素1的新立体选择性合成氨基二醇。

1. 介绍

Cytoxazone 1，一种从链霉菌种分离的一种新型的4,5-二取代-2-恶唑烷基化合物，显示出细胞因子调节活性，它通过选择性抑制Th2细胞的信号通路而不是Th1细胞来干扰细胞因子IL4，IL10和IgG的产生。

Th2依赖性细胞因子产生的抑制剂在免疫治疗领域具有潜力作为有效的化学治疗剂。 Cytoxazone 1与已知的免疫调节剂如FK 506和雷帕霉素在结构和生物活性方面不同。因此，1应该是了解Th2细胞中信号通路的有用工具。因此，细胞毒素的合成对于新细胞因子调节剂的开发是有意义的。 Nakata等通过其全合成建立了分子的绝对构型。两种1的合成已被发表。在这里，我们通过立体选择性格氏加入对甲氧基苯基溴化镁到由（S）-2,3-O-异丙叉基甘油醛2衍生的N-苄基亚胺，基于有效和高度的立体选择性合成Cativiela等人开发的非对映选择性方法，随后是N-BOC氨基二醇7的单步区域选择性转化，得到恶唑烷酮（方案1）。

1. 结果与讨论

在Cativiela等人的方法中，用PhMgBr处理衍生自（R）-2,3-O-异丙基甘油醛的苄基亚胺，得到具有高非对映选择性的具有赤式构型的苄胺衍生物（抗产物）。基于该方案，用（S）-2,3-O-异丙基甘油醛2与乙胺在乙醚中处理得到亚胺3，加入对甲氧基苯基溴化镁溶液得到4. 4中的胺官能团为将其作为其N-Boc衍生物，得到5（从（S）-2,3-O-异丙基甘油二乙酯开始的总产率为20％）。异丙基部分的水解产生6，其在氢化时导致7的顺序。序列的下一步是形成恶唑烷酮。有利地，N-Boc保护基用于形成恶唑烷酮环，这避免了与其它合成不同的伯羟基的保护和脱保护。因此，化合物7对于NaH / THF进行环化选择性地结合到细胞色谱区1，其NMR光谱数据与报告值一致。

1. 结论

总之，我们开发了（ - ）- 细胞毒素1的短效和有效的合成，其涉及对（S）-2,3-O-异丙基甘油醛2的苄基亚胺立体选择性加成对甲氧基苯基溴化镁，随后的区域选择性环化 的N-Boc氨基二醇7，得到1的恶唑烷基单元。

1. 实验

在Merck Kiesel凝胶60，F254板（层厚度0.25mm）上进行TLC。使用乙酸乙酯和己烷混合物作为洗脱剂在硅胶（60-120目）上进行柱色谱法。熔点由Fisher Johns熔点仪测定，未校正。在Perkin-Elmer RX-1 FT-IR系统上记录IR光谱。在糖浆和液体的情况下，通过在KBr颗粒上加入一滴氯化合物化合物溶液来记录IR光谱。在Varian Gem-ini-200MHz光谱仪上记录 ¹H NMR（200MHz）和¹³C NMR（50MHz）光谱。用Jasco-Dip-360数字式旋光仪测量光学旋转。使用直接入口系统在70eV的VG MICROMASS-7070H上记录质谱。FABMS使用直接入口系统在70 eV的VG AUTOSPEC上记录。

4.1. （2R，3R）-3-苄基氨基-1,2- O-异亚丙基-3-（4-甲氧基苯基）-1,2-丙二醇4

在0℃，向苄胺（1.8mL，16.4mmol）在无水乙醚（10mL）中的溶液中加入（S）-2,3-O-异亚丙基甘油醛2（1.4g，10.7mmol）在无水乙醚（10mL）℃，将混合物在室温下搅拌2小时。 将反应混合物无需进一步纯化即可进行下一步骤。

向0℃的镁（0.78g，32.1mmol）在无水乙醚（25mL）中的悬浮液中加入二溴乙烷（0.1mL），然后缓慢加入对溴苯甲醚（1.8mL，14.4mmol）并搅拌45分钟。向反应混合物中缓慢加入亚胺3在无水乙醚中并在室温下搅拌过夜。将混合物倒入饱和的氯化铵溶液中，用乙醚（80mL）萃取。将合并的有机层干燥（Na 2 SO 4），在旋转蒸发器中浓缩，残余物通过硅胶柱，使用3％乙酸乙酯的己烷溶液，得到4，为稠浆状物（1g）。[ ]²⁵_D = 42.4（c = 1，CHCl 3）; IR：2984,1611,1511,1455,1370,1246,1177,1036 cm^minus;1; 1 H NMR（200MHz，CDCl 3）：1.30（s，3H），1.38（s，3H），3.50（d，1H，J = 14Hz），3.72-3.78（m，2H），3.80（s，3H） ，3.85（d，1H，J = 4Hz），4.00（dd，1H，J = 8Hz），4.15-4.25（m，1H），6.85（d，2H，J = 8Hz），7.15-7.35 m，7H）; FABMS（m / z）：328（M H） ，270,240,226; FAB-HRMS：（M 1）C20H26O3N的计算值：328.191269，实测值：328.192409。

4.2.（2R，3R）-3-苄基氨基-N-叔丁氧基羰基-1,2- O-异亚丙基-3-（4-甲氧基苯基）-1,2-丙二醇5

向化合物4（0.6g，1.8mmol）在乙醇（20mL）中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯（1.20g，5.5mmol）和三乙胺（0.76mL，3.0mmol），将混合物搅拌24 H。将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩并通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯和己烷（2:98）纯化，得到5，为糖浆（0.55g，总收率为3步20.1％）。[ ]²⁵_D = -37.1（c = 1，CHCl₃）; IR：1693,1613,1513,1397,1370,1267,1219,1155,1067 cm^minus;1; ¹H NMR（200MHz，CDCl₃）：1.22-1.28（2s，6H），1.45（br s，9H），3.45-3.78（br m，2H），3.80（s，3H），4.0（br d， J = 14Hz），4.20-4.60（br m，2H），4.85-5.18（br s，1H），6.85（d，2H，J = 8Hz），7.0-7.40（m，7H） FABMS（m / z）：428（M 1）; FAB-HRMS：计算（M 1）C₂₅H₃₄O₅N：428.243699，实测值：428.243568。

4.3.（2R，3R）-3-苄基氨基-N-叔丁氧基羰基-3-（4-甲氧基苯基）-1,2-丙二醇6

向化合物5（0.45g，1.05mmol）的甲醇（10mL）溶液中加入对甲苯磺酸（0.016g，0.08mmol），并将混合物在室温下搅拌3小时。 将反应混合物浓缩并通过柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯：己烷（1:1），得到6，为无色油状物（0.33g，81％）。[ ]²⁵_D = -29.3（c = 1，CHCl₃）; IR：3390,2976,2933,1682,1612,1514,1455,1407,1366,1251,1163,1035; ¹H NMR（200MHz，CDCl₃）：1.44（s，9H），2.70（br s，1H），3.22（br s，1H），3.4-3.6（br m，2H），3.8（s，3H） -4.0（m，2H），4.30（br d，1H，J = 14Hz），5.0（br d，1H，J = 7Hz），6.82（d，2H，J = 8Hz），7.0（m， 2H），7.18-7.38（m，5H）; FABMS（m / z）;388（M H）FAB-HRMS：（M 1）C₂₂O₅H₃₀N的计算值：388.212398，found：388.212324。

4.4.（2R，3R）-3-叔丁氧基羰基氨基-3-（4-甲氧基苯基）-1,2-丙二醇7

向化合物6（0.150g，0.38mmol）的乙醇（5mL）溶液中加入10％Pd / C（0.028g） HCl（1滴），并在室温下在搅拌下氢化。 15小时后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱纯化，使用乙酸乙酯：己烷（6:4），得到7，为白色固体（0.073g，63％）; mp：118℃; [ ]²⁵_D = -51.2（CHCl₃中c = 1）; IR（KBr）：3384,2927,1689,1511,1366,1247,1169,1033,772 cm^minus;1; ¹H NMR（CDCl₃，200MHz）：1.42（s，9H），2.38（br s，1H），2.95（br s，1H），3.62-3.7（br m，2H），3.70-3.8（m，1H） ，3.80（s，3H），4.60（dd，1H，J = 7Hz），5.02（br d，1H，J = 7Hz），6.88（d，2H，J = 8Hz），7.22（d，2H ，J = 8Hz）; FABMS（m / z）：320（M Na） 。

4.5.（4R，5R）-5-羟基甲基-4-（4-甲氧基苯基）-2-恶唑烷酮1

在室温下向7（0.061g，0.2mmol）在无水THF（8mL）中的溶液中加入氢化钠（0.009g（60％w / w，在蜡中），2.4mmol），并将混合物在氮气气氛2小时。将反应混合物浓缩，加入二氯甲烷，用 NH₄Cl （饱和的）洗涤，分离有机层，浓缩并通过柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯：己烷（6:4），得到白色固体1（0.043g， 94％）; mp118-120℃（lit.1mp118-121℃）; [ ]²⁵_D = -69.7（在MeOH中c = 0.5）; lit.[ ]²³_D-71.0（c = 0.1，MeOH）; IR（KBr）：3228,1711,1394,1236,1041,766,450 cm^minus;1; ¹H NMR（DMSO-d6,200MHz）：2.97（m，2H），3.75（s，3H），4.62-4.78（m，1H），4.84（t，1H，J = 5Hz），4.90（d， 1H，J = 8Hz），6.93（d，2H，J = 8.6Hz），7.15（d，2H，J = 8.6Hz），8.03（br s，1H）; ¹³C NMR（丙酮-d6 丙酮，50MHz）：160.27,159.22,129.86,128.62,114.23,81.11,62.17,57.48,55.19; EIMS（m / z）：223（M） ; FAB-HRMS：计算（M 1）C₁₁O₄H₁₄N：224.092283，实测值：224.091146。

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