经芳基噻吩盐位点选择多样化形成C - N交叉偶联

原文作者：Pascal S. Engl,^Dagger; Andreas P. Har̈ing,^Dagger; Florian Berger, Georg Berger, Alberto Peŕez-Bitriań, and Tobias Ritter*

摘要：我们报道了芳基噻吩盐的多种C - N交叉偶联反应，这些反应是由C - H直接功能化位点选择性形成的。N亲核试剂的范围从一级和二级烷基胺和芳基胺到各种含N杂环，并且所有的转化适用于复杂药物小分子的后期功能化。

氮基的功能由于额外的靶点相互作用，可以改善潜在候选药物的药理学特性。后期引入胺和含N杂环化合物是为了避免保护基受到干扰或干扰其他合成步骤，并以有价值的药效团的形式快速产生多样的药物分子。芳基C - N键通常是通过预功能化的芳烃与N-亲核试剂的交叉偶联，在Pd或Cu等过渡金属的催化下形成的。然而，对预功能化芳烃的需求使得通过胺化复杂小分子进行选择性的后期修饰变得困难，因为，选择性卤化反应，特别是结构复杂的分子是罕见的,在这方面，直接胺化反应是有希望的，但通常限于单一或少数氮源或相当有限的芳烃底物范围。本文首次证明了芳基噻吩盐可以与N-亲核试剂交叉偶联,因为芳基噻吩化合物可以通过芳基C - H键的直接功能化而选择性地获得，即使是在功能化密集的小分子芳烃上，它们与N-亲核试剂的偶联也能够选择性地形成C - N键，这是目前其他方法无法提供的。基于氮的碱性和亲核性以及芳基噻吩盐对强碱的有限耐受性，我们介绍了四种方法，包括钯催化和光催化结合铜介导的C - N偶联。使用几种不同的方法对芳基噻吩盐进行C - N交叉偶联的N-亲核试剂的范围非常广泛，包括脂肪族和芳香族胺、酰胺和含氮杂环。选择性C - H功能化与不同可查得的交叉耦合方案的多样化结合使这个胺化过程在概念上有别于所有先前的芳烃胺化反应。

芳基（伪）卤化物与不同N-亲核试剂的交叉偶联反应是构建芳基C - N键的一种常见且可靠的方法（方案1，顶部）。通过设计配体使得钯催化Buchwaldminus;Hartwig偶联反应的范围大幅扩大。铜催化的ullmann型偶联反应表现出与钯催化作用互补的N-亲核试剂的范围。铜催化的Chan-Lam偶联利用芳基硼酸氧化形成各种苯胺，这三种方法对N-亲核试剂的应用范围都很广，已经发展到很高的合成实用价值。最近，光氧化还原和电化学方法与氧化还原活性镍催化剂相结合，已成功用于通过高价镍（III）中间体进行C - N交叉偶联，且C - N还原消除很容易进行，所有的方法都需要一个官能团，例如溴或硼酸，其位点选择性引入通常是困难的，特别是在含有单取代芳烃的复杂小分子中。

在过去的几年里，一些方法已开发用于直接形成芳基C - N键，不需要预功能化（方案1，中间）。特别是，添加N-中心的自由基，例如氨基阳离子、亚氨基和吡啶基阳离子，被证明是可行的C – H胺化。此外，将N-亲核试剂添加到芳烃自由基阳离子中可以提供C - N偶联产物，其他方法包括插入硝基类化合物、金属和芳香亲电取代，虽然所有这些方法都不需要功能化芳烃，但在大多数情况下，它们通常提供异构体的混合物，这些混合物必须分离才能获得分析纯化合物，并且通常仅限于少量的氮基反应组分。例如，选择性C – H胺化的罕见情况仅限于引入哌嗪基，如果存在配位导向基团，则可以通过直接C – H胺化形成位点选择性C - N；然而，我们在此报告的各种氮基亲核试剂在功能化芳烃中的位点选择性引入迄今为止是未知的。

作为我们芳香族C – H功能化化学中的一部分，我们报道了芳基噻吩盐的位点选择性功能化，即氢通过与市售四氟噻吩硫氧化物或噻吩硫盐反应被噻吩基部分取代，随后钯催化的C – C与常规催化剂的交叉偶联反应顺利进行。然而，这种反应条件不能有效推广到C - N交叉耦合。通常，钯催化的卤代芳烃化合物的C - N交叉偶联需要使用NaOtBu等强碱，而芳烃卤化物由于形成苯并炔而不能与噻吩的亲电试剂兼容。根据Buchwald的开创性工作，使钯催化的C-N与较弱的碱交叉偶合，我们确定了两种Pd催化的方法A和B（方案2），他们能使芳基噻吩盐的C - N交叉偶联：环和非环仲胺，以Cs₂CO₃为碱，RuPhos为最佳配体具有较高的交叉偶联产率（方法A），而芳基胺、酰胺、氨基甲酸酯和脲需要1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）与AlPhos结合（方法B）作为AlPhos的替代品，tBuBrettPhos-Pd-G3催化剂可提供相同的偶联产物，但在某些情况下产率略低（例如，1i:AlPhos的产率为85%；tBuBrettPhos的产率为65%）。为了确保芳基噻吩盐在四氢呋喃（THF）中的溶解度，NTf₂^-阴离子可以使用BF₄^-阴离子。

钯催化不能有效地与伯胺和氮杂环进行偶联。然而，这些氨基官能团能与Cu（I）结合光氧化还原法成功地实现交叉偶联。在交叉偶联化学反应中，芳基噻吩盐的还原电位比溴等传统的离去基团更高，这使得在铜表面可以进行适当的氧化还原化学，可以实现高效循环的光氧化还原反应。我们假设该反应通过芳基噻吩的单电子还原进行，并随后生成芳基自由基，该芳基自由基可参与铜氧化还原过程，以便随后从高价铜中进行碳氮还原消除，反应优化后，我们确定了两种方法，它们能可靠地与唑、亚酰胺、吡啶酮和叠氮化物（方法C）以及烷基胺（方法D）形成C - N键。与烷基胺相比，含有N杂环的亲核性较低，因此需要用Me₄NOH或NaH对相应的N-杂环进行脱质子处理，以便使用方法C观察产物的形成。一个特例是与三唑的偶合，它与Cu（I）形成不溶性络合物。因此，反应的成功取决于对三唑盐络合物的增溶，这是通过将三唑盐与铜的比例增加到3:1以及使用更极性的溶剂(甲烷：二甲基亚砜1：1而不是纯乙腈）来实现的。叠氮基的引入是使用催化量的Cu（I）（20 mol%，方案2，1s）完成的，而在所有其他情况下使用化学计量量。综上所述，这四种方法对于图2所示的氮亲核试剂具有显著的宽底物范围。

钯催化的方法A和B可应用于具有各种亲电官能团（如酯（2，3）、缩醛（4）和酰胺（8a，9））的空间不受阻碍的芳基噻吩盐（表1）；杂芳烃也可交叉偶联（7）。目前邻位取代基不耐受性较差，可能是由于空间位阻和酸性官能团，例如醇类。铜介导的方法C和D不易受到空间位阻的影响，并且能耐受邻位取代基。许多官能团不干扰C - N偶联，包括亲电试剂，如亚酰胺（10）和 酮（20，22），酯（11），烯烃（12）和芳基溴化物（13，22）。对于像邻苯二酚衍生物这样的富电子芳烃，光氧化还原方法不能给出可分离的C - N偶联产物。我们假设这一结果是由于最初形成的偶联产物的氧化和随后的分解，其还原电位点应该低于底物的还原电位。考虑到光氧化还原催化的一般概念，过度氧化是一个概念上的限制，而不是一种特殊的噻吩盐。

所有方法均适用于芳基噻吩（TT）和芳基四氟噻吩（TFT）盐。在光催化中，这两种衍生物的性能相似，而以芳基噻吩为起始原料的钯催化方法具有更高的产率。由于氟取代的亲核芳香化合物，在这些情况下使用芳基四氟噻吩盐可能有问题。钯催化方法A和B的中等产率与起始材料的中等转化相关。方法C组和D组给出了所有情况下的安全转化。在一些实验中，初始原料的氢解是一种副产物，很容易用色谱法除去。这同样适用于化学计量的副产品噻吩，它可以回收利用。并不是所有的芳烃都能被任意转化成噻吩盐或四氟噻吩盐。例如，士的宁不能转化为噻吩盐，而是转化为四氟噻吩盐。相反，吲哚美辛甲酯与噻吩衍生物发生反应，而与四氟噻吩类似物反应不明显。因此，Pd催化的士的宁四氟噻吩盐衍生物交叉偶联的产率是35%（表1，9）。

总的来说，基于钯的方法A对于仲胺的交叉偶联效果最好。然而，光氧化还原介导的胺化（方法D）也可用于偶联仲胺。例如，化合物23和24（表1）由于其邻位取代基而不能通过Pd催化获得，但可以通过光催化合成。直接比较而言，对于大多数其他仲胺，基于钯的方法A的产率高于方法D；例如，方法A的产率为92%，方法D的产率为67%。

为了展示噻吩化-交叉偶联方法在后期多样化的能力，氟比洛芬甲酯衍生的噻吩盐（TT-25）在每种情况下使用不同的N-亲核试剂进行所有四种方法（方案3）。产物分离率在55%～77%之间。这些转化证明了所述方法如何相互补充，以实现多种N-亲核试剂与芳基噻吩盐的交叉偶联，从而提供一种可行的方法，以精细的选择性和简单的纯化实现复杂小分子的后期多样化。

总之，我们开发了第一个芳基噻吩盐的C - N交叉偶联反应，四种方法可以实现与广泛的亲核分子（包括烷基和芳基胺以及含氮杂环）的交叉偶联。虽然这两种方法，钯催化和光催化，目前都对芳基亲电试剂和N-亲核试剂的结构有特定的限制，但我们的工作为通过选择性后期C - N键形成实现分子多样性开辟了一个新的机会。

外文文献出处：J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 34, 13346–13351

外文原文

Cminus;N Cross-Couplings for Site-Selective Late-Stage Diversification via Aryl Sulfonium Salts

Pascal S. Engl,Dagger; Andreas P. Har̈ing,Dagger; Florian Berger, Georg Berger, Alberto Peŕez-Bitriań, and Tobias Ritter*

Max-Planck-Institut für Kohlenforschung, Kaiser-Wilhelm Platz 1, D-45470 Mülheim an der Ruhr, Germany

*S Supporting Information

ABSTRACT: We report diverse Cminus;N cross-coupling reactions of aryl thianthrenium salts that are formed site- selectively by direct Cminus;H functionalization. The scope of N-nucleophiles ranges from primary and secondary alkyl and aryl amines to various N-containing heterocycles, and the overall transformation is applicable to late-stage functionalization of complex, drug-like small molecules.

Nitrogen-based functionalities can improve the pharmacological profile of potential drug candidates due to additional target interactions.¹ Late-stage introduction of amines and nitrogen-based heterocycles is desirable to avoid protective group manipulations or interferences with other synthetic steps, and to quickly generate molecular diversity in the form of valuable pharmacophores. Aryl Cminus;N bonds are often formed conveniently via cross-coupling of prefunctionalized arenes and nitrogen-based-nucleophiles, catalyzed by transition metals like Pd² or Cu.³ However, the need for prefunctionalized arenes renders selective late-stage modifications by amination of complex small molecules difficult because selective halogenation reactions, especially for structurally complex molecules, are rare. Direct amination reactions are promising in this regard but typically restricted to a single or few nitrogen sources or quite limited with respect to the arene substrate scope.⁴ Here we show for the first time that aryl thianthrenium salts can be cross-coupled with N- nucleop

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