通过复杂的自由基串联反应立体选择性合成高度官能化的茚满和二苯并环庚二烯

原文作者 Wangqing Kong, Noelia Fuentes, Andres Garca-Domnguez, Estbaliz Merino, and Cristina Nevado

摘要：分别从邻乙烯基和邻乙烯基芳基取代的N-（芳基磺酰基）-丙烯酰胺，分别提出了两种高度立体选择性自由基介导的稠合官能化茚满和二苯并环庚二烯的合成方法。原位产生的自由基（XC）在苯乙烯部分的化学选择性加成触发了前所未有的反应级联反应，导致形成一个新的C-X键和两个新的C-C键，即正式的1,4-芳基迁移，并且SO2的挤出生成酰胺基自由基中间体。该中间体在H的抽提下以高效方式分别导致观察到的5元和7元环碳环产物。

烯烃是有机合成中的特殊基元，因为它们具有在C=C pi;系统中能灵活引入官能团的潜力。烯烃二官能化从经典的二氧化，^[1]氨基氧化，^[2]或氨基卤化^[3]到最近开发的叠氮化，^[4]叠氮基氧化，^[5]叠氮基卤化，^[6]或膦酰氟化^[7]催化剂已经开发出来了。在这种情况下，烯烃的羰基官能化受到了越来越多的关注。因此，最近描述了碳三氟甲基化、^[8]羰基膦酰化^[9]和碳-叠氮化^[10]反应。在大多数情况下，这些转化以分子内方式进行，并且羟吲哚从N-芳基丙烯酰胺的基底获得。尽管在这些转化中已经应用了各种各样的反应条件，但向丙烯酸酯部分添加原位产生的阳离子或自由基似乎是在这些过程中开始的。我们的团队最近报道了在N-（芳基）（芳基磺酰基）丙烯酰胺底物1的双键中加入各种自由基，通过新的一锅法自由基加成/芳基迁移/脱磺酰级联反应生成带有四元立构中心的alpha;-芳基-beta;-官能化酰胺2 。^[11]我们设想，在芳基磺酰基的邻位引入更活化的烯烃可以控制初始自由基加成到C = C pi;体系中的化学选择性^[12]，因此触发前所未有的反应级联以接近致密官能化的碳环（方案1）。

Scheme 1.活化烯烃的芳基 - 杂官能化。

在这里，我们报道了从邻乙烯基和邻乙烯基芳基取代的N-（芳基磺酰基）丙烯酰胺高效立体选择合成茚满和二苯并环庚二烯的这一概念的实现。通过在苯乙烯系统中加入以碳或杂原子为中心的自由基（X）产生的苄基自由基经历8-或10-内三环的环化，其导致形成C（sp3）-X和C（sp3）-C（sp3）键。涉及芳基磺酰基的形式1,4迁移的第二个C（sp3）-C（sp2）键发生在消除SO₂之前，以高度立体选择性的方式传递观察到的产物。茚满核心存在于大量天然产物中^[13,14]，二苯并环庚二烯部分构成秋水仙碱生物碱的主要支架，具有抗有丝分裂，抗肿瘤和抗血管活性的化合物^[15]。尽管两种分子都具有令人感兴趣的生物学特性，但是立体选择性地组装高度官能化的衍生物已被证明是非常具有挑战性的，除少数例外。^[13b，16]

我们的研究开始于邻乙烯基取代的N-（芳基磺酰基）丙烯酰胺衍生物1（表1）的反应。首先，我们优化了原位生成膦酰基的反应条件^[17]。当我们在80℃下进行10mol％AgNO₃和2当量Ph₂P（O）H在乙腈中的反应时，我们很高兴能以74％的产率发现茚满3a的干净形成。该过程是高度立体选择性的，因为在反应混合物中只能检测到一种非对映异构体。为了引入可用于随后衍生这些化合物的叠氮基团，1a的反应在试剂4 ^[5b]存在下于60℃在二氯甲烷中进行，从而以70％产率提供茚满5a。该反应也是高度立体选择性的，得到比例为8:1的非对映异构体混合物。

通过针对这两种工艺的优化反应条件，我们着手研究这些转化的范围。其他芳香族氧化膦也可以被引入，如化合物3b以72％收率分离所显示的。带有给电子（甲基和甲氧基）或吸电子基团（氟）的芳基环上直接与氮原子相连的对位的丙烯酰胺底物以良好收率产生相应的膦酰化茚满3c-e。芳基磺酰基部分的取代也是可以容忍的，如1f有效转化为化合物3f所示。

Table 1. 茚满合成的范围^{[a，b，c，d]}

[a]反应条件A：1（1当量），R ₂ P（O）H（2当量），AgNO ₃（10摩尔％），MeCN（0.05m），808℃，14小时。反应条件B：1（1当量），4（2当量），CH ₂ Cl ₂（0.05m），608℃，14小时。[b]单次（3）或主要报道了硅胶柱色谱后分离产物的收率（5）非对映异构体。[c]通过反应原油的¹H NMR谱确定非对映异构体比例。[d]我们认为所得产物的立体化学与本表格中所示的相同。

还研究了丙烯酸部分上的取代模式。在烯烃的内部位置上带有苯基，甲基-N-邻苯二甲酰亚胺或甲氧基甲基的底物以适中的收率转化为相应的1,2-二氢化茚3g-i。当使用1,1-二取代的苯乙烯底物时，产生具有两个四元中心的茚满3j。相反，对于在丙烯酸或苯乙烯位置处带有内烯烃的底物，没有观察到反应。

在引入叠氮基团的反应级联中，获得了源自酰胺部分5b-i电子性质变化的相应茚满产物，其具有与5a观察到的相当的效率。在所有情况下，以11:1和8:1之间的非对映体比率观察到高立体选择性。在这些条件下，在两个烯烃部分和N-烷基取代的底物的末端位置具有取代基的底物被证明是不反应的。通过X射线衍射分析证实了产物5f的结构，这证明了叠氮基甲基取代基和酰胺部分之间的相对反式构型^[18]。我们预想延长芳基磺酰基中邻位取代基的缀合可以增加额外的分子复杂性。因此，我们着手研究邻乙烯基苯取代的底物6的反应。令人高兴的是，在表1所报告的条件下，膦酰化的二苯并环庚二烯7a-d作为单一非对映异构体以良好收率获得（表2）。如前面的情况一样，叠氮化反应可以在不存在金属的情况下进行，以便以完全立体选择性的方式获得叠氮基取代的二苯并环庚二烯8a-c。

Table 2. 二苯并环庚二烯合成的范围^[a，b，c]

[a]反应条件A和B：与表1中所述相同。[b]产率经硅胶柱色谱分离后的分离产物报道。[c]我们假设得到的立体化学产品与本表中的方案所示的产品相同。

为了扩大该方法的合成效用，使用CuCl作为催化剂和1-三氟甲基-1,2-三碘甲酚-3-（1H）- 酮（Tognis试剂）^[19]，尝试在底物1a上引入三氟甲基。相应的三氟甲基化茚满9a可以45％的收率分离出来（方程1）。有趣的是，当苯乙烯单元被乙炔基团取代时，相应的膦酰化茚11可以作为Z / E异构体（1.2:1）的混合物分离，产率为30％（方程2）。X射线衍射分析证实了Z-11的结构。^[17,18]

为了研究这些转化的机制，进行了对照实验（方案2）。TEMPO在1a的膦酰化和叠氮化反应中的存在强烈地抑制了预期产物的形成，从而支持在这些过程中自由基的干预。氘标记实验显示Ph₂P（O）H是产生碳环3和7的反应中氢的关键来源。^[20] 此外，6a与Ph₂POAg的化学计量反应显示没有转化，因此排除了该复合物作为生产性中间体的参与。

Scheme 2. 对照实验

基于这些实验，可以提出以下机制（方案3）。在第一步中，原位产生的自由基（X）专门与底物1和6的活化苯乙烯烯反应，分别形成新的C（sp3）-X键和苄基稳定的自由基中间体I和I^{[12 ]}取决于底物，这些中间体可以进行稀有的8-或10-内 - 三环化，产生烷基alpha;-酮基II和II。将这些基团依次以5-或7-顺式环化到C（sp²）-SO ₂基团的碳原子上，以高度立体选择性的方式进行，包括伴随芳基磺酰基团的1,4迁移^[21,22]在微笑型重排反应^[23]中得到中间体III和III。该步骤建立了膦酰基或叠氮基甲基和酰胺部分在最终产物的四元立构中心处的相对反式构型。通过酰胺自由基中间体IV和IV的SO₂和H抽出伴随的重新形成反应分别提供观察到的茚满3/5或二苯并环庚二烯7/8。在银催化膦酰化反应的情况下，与先前描述的氧化膦酰化反应相反，自蔓延自由基循环在不存在氧化剂或Ph₂POAg络合物的情况下操作[11c] 。^[9,24]

Scheme 3. 机制方案。

总之，我们提出了两个高度立体选择性的自由基级联，分别从邻乙烯基和邻位芳基芳基取代的N-（芳基磺酰基）丙烯酰胺生产稠合官能化的茚满和二苯并环庚二烯。对照实验表明化学选择性加入原位生成的以杂原子为中心的自由基到苯乙烯烯烃上作为前所未有的步骤顺序的触发，导致形成C-X和两个C-C键。 另外，正式的1,4-芳基迁移，SO ₂分子的释放和N-H键的形成导致形成观察到的5-和7-元环碳环产物。这些转化应用于生物活性天然产物的全合成目前正在我们的实验室进行。

注：此篇译自W. Q. Kong, N. Fuentes, A. Garcia-Dominguez, E. Merino, C. Nevado, Angewandte, 2015,54,2487-2491

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