四串联C-H激活：顺序C-C和C-O键通过Pd催化

的交叉脱氢偶联（CDC）方法制备

Srimanta Guin，Saroj Kumar Rout，Arghya Banerjee，Shyamapada Nandi和Bhisma K. Patel ^*

通过使用烷基苯作为芳酰基部分的合成等同物的Pd（II）催化的交叉脱氢偶联方法，前所未有的实现了关于指导基团的邻C-H键的芳族化。 该反应通过以四个连续的C-H键断裂（三个sp³苄型C-H和一个sp²芳烃CH）为代价,对连续的C-C和C-O键进行在含有不同导向基团的底物的近端位点选择性地安装一个芳酰基官能团。

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关键词：碳氢活化； 钯催化； 芳烃-烷烃偶联

有机化学的现代化带来了许多有吸引力的结果，涉及过渡金属催化的C-H键活化和随后的官能化。¹大多数C-H活化过程的基础通常依赖于指导基团辅助的C-H键官能化²和交叉脱氢偶联（CDC）³， 这两种技术由于具有原子性和经济性而非常可观。与这些开创性成就相关的是，将C-H键直接转化为C-C键的方案成为推动现代合成化学发展的关键支柱，因为C-C键的形成被认为是有机化学的“多孔杯”。 ⁴氧化C-H键功能化已成功应用于构建包含sp，sp²或sp³杂化碳的C-C键作为相互交叉偶联配偶体⁵。

尽管在这一领域取得了重大进展，但由于sp3 C-H键的惰性导致芳烃-烷烃偶联剂仍然稀缺;⁶因此大部分仍有待探索。非常具体地涉及底物指导的芳烃 - 烷烃偶联，其中2-苯基吡啶或类似底物已经使用非反应性环烷烃作为另一偶联配偶体进行直接C-H烷基化，（路径a，路线1）6a。然而，苄基C-H键对通过单电子转移（SET）进行自由基促进官能化的易感性导致它们成为进一步探索的主题⁷。

第一种方法使用CDC方法8，其使用醛或醇作为酰化等价物（途径b，方案1），而第二策略通过R-酮、羧酸的底物指导脱羧酸。然而，本方案(路径c，方案1)展示了一种全新的芳烃烷烃耦合(C-C键形成)，通过4个串联的C-H键激活来选择性地在含有底物的导引组的近端位点上安装一个芳酰基9.本方案（途径c，方案1）展示了前所未有的芳烃烷烃偶联（C-C键形成），随后通过四个串联C-H键活化形成C-O键，以在近端部位选择性地安装芳酰基部分含导向基团的基底。

鉴于上述情况，初步尝试使用2-苯基吡啶进行C-H苄基化

使用Pd（OAc）2（5mol％）和TBHP在癸烷（5mu;M）（1当量）中的溶液（1当量）和甲苯（a）（10当量）作为原型底物。 有趣的是，上述组合在120℃下的反应导致空前形成苯基（2-（吡啶-2-基）苯基） - 甲酮（1a），芳香化产物（53％）代替预期的苄基化产物（表1，条目1）。 因此，甲苯可被认为是苯甲酰官能团的新合成等价物或替代物。 在这种情况下，在近端位置引入苯甲酰基官能团是以四个连续C-H键（三个sp3苄型C-H键和一个sp2芳烃C-H键）裂解为代价的。 在此报告之前，通过两种不同的方法用具有各种N和O的底物完成了定向C-H邻位酰化供体原子。

通过改变反应参数进行进一步优化以寻求提高总收率。 其他潜在的Pd催化剂如Pd（TFA）₂，PdCl₂和PdBr₂进行了评估（表1，条目2-4），Pd（OAc）₂是最有效的催化剂结果（表1，条目1）。 Pd（TFA）₂的使用导致转化不良（15％）以及形成大量副产物（表1，条目2）。 尽管与PdCl₂和PdBr₂（表1，条目3，4）的反应是干净平滑的，但与Pd（OAc）₂（表1，条目1）相比，收率适中。 催化剂负载量增加到10mol％，TBHP量增加2倍，提高了分离收率（85％）（表1，第6项）。 过氧化物的性质及其储存介质对产品收率有显着影响。 例如，使用含水TBHP或含水H₂O₂作为氧化剂被证明是无效的（表1，条目7 8）。 反应温度（100℃）的降低将产物收率降低至77％（表1，第9项）。 在不存在Pd（OAc）2或TBHP的情况下进行的对照实验未能得到期望的产物（表1，条目10，11），表明对金属催化剂和氧化剂的要求。溶剂的优化没有进行，因为所使用的甲基丙烯酸酯是液体，它既能满足反应物的作用，也能满足这些氧化反应的反应介质。各种试验反应的结果见表1。

在这种独特的芳烃烷烃偶联反应的鼓舞下，优化条件在一组取代的烷基苯与具有引导基团的芳烃如2-吡啶基，2-氧代吡啶基和酮肟醚（方案2）之间的偶联反应中实施。 最初的研究集中在2-苯基吡啶（1）与多甲基苯的反应上，即， 邻二甲苯（b），对二甲苯（c）和均三甲苯（d），所有这些偶联反应都顺利地提供了各自的邻位芳基化产物(1b1d)。 邻二甲苯与对位（c）或间位（d）类似物相比，邻二甲苯的收率较低可能是由于邻二甲苯邻位甲基的空间位阻（b）。这些反应的主要特征是单一芳基化产物的排他性形成，而其他甲基则保持完整。对甲氧基甲苯的反应（e）以极好的收率提供预期的产物（1e）。 然而，当使用对氯甲苯（f）作为偶联配偶体时，产物（1f）产率显着下降（67％）。 这些结果意味着甲基芳烃中取代基的电子效应影响反应速率和产物收率。 具有给电子基团的取代甲苯比具有吸电子基团的底物更容易与芳烃偶联。 此外，同样优化的反应条件同样适用于2-芳氧基吡啶底物，例如在吡啶基和芳基环之间具有另外的O^-连接基的2-（4-甲氧基苯氧基） - 吡啶（2）。 2-（4-甲氧基苯氧基）吡啶（2）与相同的一组甲基芳烃的反应给出了它们各自的一元酰化产物（2a 2e）的中等到高收率。在此，对甲基芳烃观察到类似的反应性和选择性趋势，当与2-（4-甲氧基苯氧基）吡啶（2）偶联时，与底物2-苯基吡啶（1）的情况一样。

就邻位芳香化而言，芳基酮肟醚作为底物具有重要的应用前景。 在肟醚脱保护后产生的1,2-二酰基芳烃是许多生物学上重要的支架例如异吲哚，异喹啉，N-芳基二酰亚胺和酞嗪的有用前体10。因此，尝试使用苯乙酮O - 甲基肟（3）和甲苯（a）采用上述优化条件。 令人鼓舞的是，反应提供了良好的邻芳酰化产物（3a）收率， 随后的反应用苯乙酮O-甲基肟（3）和其他甲基芳烃作为偶联配偶体进行， 偶联产物的收率相对较高（3b 3e），对氯甲苯是唯一例外，产品产量适中（3f），研究了存在于苯乙酮O-甲基肟中的取代基的影响， 对甲氧基苯乙酮O-甲基肟（4）用甲苯进行容易的芳基化，得到高产率的所需产物（4a），然而用对溴苯乙酮O-甲基肟（5），产品（5a）产量适中，双环酮的O-甲基肟，即，R-四氢萘酮类似物（6-7），经历了与甲苯的光滑反应，以优异的收率提供其相应的芳基酮（6a-7a）。

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可以根据所进行的对照反应的观察来描述这些反应的机理。 在自由基清除剂TEMPO存在下，2-苯基吡啶（1）和甲苯（a）之间的反应有相当程度的猝灭，产生预期产物（1a）产率lt;5％，表明可能的自由基途径。 这一观察表明，TBHP可能扮演氧化剂和自由基引发剂的角色。 然而，在1与甲苯（a）正在进行的反应期间所取得的等分试样的GC-MS分析显示在可能通过甲苯（a）的自由基氧化形成的反应介质中不存在苯甲醛或苯甲醇。 根据这些观察和文献报道，已经提出了一个似是而非的机制（方案3）。^6a,11据推测，TBHP在苄基碳上产生一个自由基，Pd-底物复合物（I）反应形成中间体（II）。

从II还原消除Pd催化剂提供苄基产物（III），其在苄基位置进一步经历快速氧化以经由中间体IV和V产生酮官能团（1a）。我们所有试图捕获苄基化产物都因快速氧化动力学失败。 在速率测定步骤中可能涉及苄基C-H键断裂或苄基自由基的插入，这一事实可以进一步从观察中得到进一步的解释，即这些反应与拥有电子基团的甲基异戊二烯的反应更有效， 为了分离苄基化的中间体并防止进一步的氧化，（1）在标准条件下（方案4）与乙基芳烃（乙苯）而不是甲基芳烃反应。 然而，即使在24小时后（方案4），该反应产生了邻羟基化产物（B）而不是预期的苄化产物（A），留下大量未反应的起始物质（1）。 由于机理图片目前尚不清楚，因此不能完全排除通过原位形成苯甲醛或苯甲醇进行的常规酰化机理8。总之，在邻C-H键上的芳基化方案已通过顺序C-C / C-O键形成涉及四个C-H键活化。 这是芳烃烷烃偶联的第一个说明，其给出了芳族化产物，包括由指导基团促进的芳基的非反应性苄基sp3 C-H的芳基和sp2 C-H键的活化。 用聚甲基化芳烃，形成了选择性单酰化产物而不影响其他甲基。 因此，通过判断本议定书的实用性，它可以是额外的替代现有的酰化反应。

此致感谢。 BKP承认新德里科技部（DST）（SR / S1 / OC-79/2009）和生物技术部（DBT）（BT / P / RC / 03）支持这项研究。感谢CSIR提供的奖学金。感谢中央仪器设备（CIF）IIT Guwahati提供的NMR光谱。

一般信息，实验程序，光谱数据和所有产品的1H和1313 C NMR谱的拷贝。 材料可通过互联网免费获取http://pubs.acs.org。

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