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膦催化的联烯与甲基酮亚胺、烯胺、伯胺的[4 1]环加成反应

摘要：使用包括甲基酮亚胺，烯胺和伯胺在内的各种基于N的底物，发现了前所未有的膦催化的联烯酰亚胺的[4 1]环加成反应。这个反应通过两个C=C或两个C-N的形成提供了一锅法制成环戊烯基烯胺和亚胺或（手性）gamma;-内酰胺的途径。通过³¹P NMR和HRMS分析已经检测到了几种基于P的关键中间体，包括1,4-（双）亲电子的a,b-不饱和烯基膦，这为假定的催化循环提供了可能。这种新化学方法的合成用途已通过催化反应的克级放大以及区域选择性氢化和双缩合反应分别形成环戊酰基烯胺和稠合的吡唑结构单元得到了证明。

关键词：[4 1]换加成反应；联烯；烯胺；烯酮；亲核催化

介绍

亲核催化，例如，膦或胺催化剂共轭加成跨亲电性烯以生成反应性两性离子中间体，已经成为合成碳环和杂环的必不可少的方法。自从1997年Lu的开创性工作以来，联烯酯和亚胺之间的催化亲核诱导的环加成反应就引起了极大的关注。迄今为止，已经建立了五种类型的联烯-亚胺环状结构，以构建各种N-杂环（方案1）。1）Lu使用非取代的联烯酯进行膦催化的[3 2]环加成反应（R¹=R²=H；方案1a）：两性离子中间体A通过alpha;-C-C和gamma;-C-N键的形成参与了各种外消旋和对映体富集的官能化吡咯。2）Shi使用相同类型的底物进行[2 2]环加成反应，并用DABCO或金鸡纳生物碱酰胺催化剂生成可异构化的中间体（方案1b）：外消旋和对映体富集的氮杂环丁烷已经通过gamma;-C-C和beta;-C-N键的形成而形成立体选择性。3）Kwon使用alpha;-取代的联烯酯（R¹ = CH₂R⁴，R₂ = H；方案1c）进行膦催化的[4 2]环加成反应：1,4-偶极子B已作为关键中间体通过gamma;-C-C和beta;rsquo;-C-N键的形成形成四氢吡啶。 在此，B中的电子离域扩展到beta;rsquo;-C原子。4）Kumar使用alpha;-取代的联烯酯（R¹ = CH₂CO₂Et，R² = H; 方案1d）进行膦催化的[3 2]环加成反应：与Kwon的模式相反，当使用由异黄素衍生的N-Boc-酮亚胺时，两性离子1,3-偶极子C通过beta;rsquo;-C-C和beta;-C-N键的形成参与环合。5）Huang使用gamma;-苄基联烯酯（R¹ = H，R² = CH₂Ar；方案1e）进行顺序多米诺环化，得到（多）杂环：在这里，中间体D中的电子离域作用扩展到delta;-C原子。基于推定的反应机理，这些源自联烯的两性离子中间体均显示出对亚胺的初始亲核性，并且在上述偶极环加成中起关键作用。从机理和多样性的合成观点来看，仍需要开发以简单有效的方式生成复杂分子的根本不同的联烯亚胺环化方法，但仍是一项重大挑战。假设可能会发现新的反应性中间体，那么它们可能会被其他反应伙伴捕获，以扩大合成的多功能性。

方案1. 通过亲核催化进行的联烯-亚胺环化的开创性例子.

在我们较早的研究中，带有2-恶唑烷基的联烯酰亚胺已经成功地进行了路易斯酸催化的[2 2]环加成/异构化，并带有未活化的亚胺。基于以下观察和预期，在膦催化中进一步开发联烯酰亚胺：1）我们先前发现，当暴露于亲核试剂时，alpha;,beta;-烯基酰亚胺的2-恶唑烷基会很容易脱离（方案2a）。2）乙烯酮的一种常用方法是从酰氯中通过碱介质消除HCl（方案2b）。3）当联烯酰亚胺1与亲核膦催化剂反应时，首先通过共轭加成形成亲核两性离子中间体E。2-恶唑烷基的消除可导致产生alpha;,beta;-不饱和酮基烯基膦中间体F；后者可能充当1,4-（双）亲电子试剂并引发前所未有的环加成反应（方案2 c）。得注意的是，Tong，Fu和Lu报道了通过膦诱导的从beta;rsquo;-乙酰氧基联烯酯中消除乙酸酯基团生成的1,4-（双）亲电子中间体的合成效用；然而，据了解，在这种情况下将亚胺用作反应伙伴是前所未有的。为了测试生成和合成利用中间体F的可能性，已选择N-甲苯磺酰基甲基酮亚胺作为反应物（方案2 c）。这些亚胺既可以用作1C,1C-（双）亲核试剂，也可以用作1C,3N-（双）亲核试剂，以捕获假定的1,4-（双）亲电子试剂F，这可能会导致[4 1]或[4 3]环加成。如果进行[4 1]途径，则可以预期在非典型的非金属条件下构建功能化的环戊烯酮基。在这种情况下，鉴于生产合成有用的环戊烯基烯胺和亚胺，我们在此报告了关于新的联烯1与甲基酮亚胺和烯胺的[4 1]环化反应的原始结果。确实，这些产物的合成及其应用引起了人们的特别关注。 例如，从除虫菊除虫菊的根中分离出来的吡菌环酮C，A和D具有这种类型的关键亚结构（方案2 c）。与报道的烯丙亚胺环化相比，这些转变既具有相反极性的P基中间体，又具有独特的连通性产物（参见方案1）。此外，已经进行了有关反应机理的³¹P NMR和HRMS分析，导致该方法扩展为使用一个胺（形成gamma;-内酰胺；两个C=N键形成一个）。

方案2. 联烯-亚胺环化反应的新反应设计.

结果和讨论

优化联烯-亚胺环化反应条件。我们在叔膦催化剂存在下，使用联烯亚胺1和酮亚胺2a开始研究（表1）。在DCM中于30°C下使用PPh₃和PCy₃ 24 h不能以可接受的产率促进[4 1]环加成反应（条目1和2）；另一方面，使用更多亲核性的PBu₃（20mol％）将产物3a的产率提高到54％（条目3）。在3a中，发现2a的alpha;-甲基与1的gamma;-和羰基碳原子连接，但离去基团2-恶唑烷基明显丢失。用光谱法确定具有（Z）-构型烯胺单元的3a的结构分配，随后通过产物3k的X射线晶体学证实（见下文）。重要的是，成功的[4 1]环加成反应结果验证了方案2c中的假设，尤其是1,4-（双）-亲电子试剂F的原位形成。下面详细说明形成3a的合理反应途径。接下来，进行了溶剂筛选（条目4-13）； 在苯中的反应在3小时内以60％的收率得到3a（条目9）。但是，进一步的实验并不能带来更好的结果（条目10-12）。 同样，事实证明，使用布朗斯台德碱性添加剂（包括Cs₂CO₃）令人失望（请参阅支持信息中的表S-1）。

表1：1至2a之间反应条件优化.^[a]

甲基酮亚胺的使用范围。在掌握最佳条件的情况下，我们专注于甲基酮亚胺范围（方案3）。令人高兴的是，以40-78％的产率构建了一系列高度官能化的环戊烯基烯胺3。当在芳族酮亚胺的邻位（2b,c），间位（2e,f）和对位（2h,i）引入MeO或F基团时，相应的环加合物3的分离产率可比。使用在间位具有吸电子基团（CF₃）的底物2d时以45％的产率得到产物3d。使用对位带有甲基和卤化物（Cl,Br和I）取代基的底物，相应的产物3的收率为49-60％； 化合物3k的结构通过X射线结晶图分析进一步确认。发现使用间，对-二取代的酮亚胺与反应条件相容；在此，应注意甲基（3m,78％）比氟（3n,47％）更合适。1-萘基和2-萘基取代以分别以75％和61％的产率得到产物3o和3p。同样，含有2-呋喃基和2-噻吩基的杂环酮亚胺经过[4 1]环加成反应，分别以61％和69％的收率得到产物3q和3r。值得注意的是，使用非常具有挑战性的（双）脂族酮亚胺2s的转化在60℃进行，以可观的40％产率提供了产物3s。

方案3.甲基酮亚胺2的使用范围.^[a,b]

优化联烯-烯胺环化反应条件。考虑到在所采用的基本条件下可能存在的亚胺/烯胺互变异构，研究了直接使用烯胺代替甲基酮亚胺的可能性。我们很高兴地发现，烯胺4a确实转化成功，产生了相应的[4 1]环加合物5a，其中构建了全碳四元立体中心（表2）。事实证明，其他溶剂不太合适（条目1-3），预期的反应在DCE中于30°C进行24小时，得到5a，产率为44％（条目4）。多种无机布朗斯台德碱添加剂的使用似乎加速了转化（条目5-11）；在存在20 mol％碳酸铯的情况下可获得最佳结果（3小时，收率47％；条目7）。

表2：1-4a之间反应条件的优化.^[a]

烯胺的使用范围。接下来，我们检查了甲基烯胺的范围（R = Me；方案4）。尽管芳族胺对相应的收率只有很小的影响（5b-j，41-51％），但使用在芳香核上带有富电子取代基的烯胺显示出更高的反应性。应当注意，卤化物取代的底物的转化在60℃下均匀地进行。最后，测试了更具挑战性的乙基取代的烯胺（R = Et,4k），以可观的49％收率得到了5k产品。

控制实验和机理研究。为了阐明该复杂转化的反应途径，进行了一些对照实验（方案5）。首先，在催化量的PBu₃或PPh₃中，使丙二烯1与苯甲醛衍生的亚胺在DCM中反应；但是，没有发生反应（方案5a）。该结果与Lu和Kwon的研究形成鲜明对比，并表明使用烯丙酰亚胺代替相应的酯涉及一种明显不同于已报道的中间体A和B的新型反应关键中间体（参见方案1）。其次，为了确认水在这种膦催化的质子转移中的作用，将D₂O用作化学计量添加剂（方案5b）。使用1.0当量的D₂O对3 a的产率（65％）无影响； 在此，甚至没有检测到相应的产品3a-d。另一方面，使用3.0当量的D₂O促进了氘在产品中的掺入（33％），而3a的产率降至27％。这些结果可能表明水在催化循环中不发挥关键作用。

方案5. 在D₂O存在下使用醛亚胺或酮亚胺2a进行对照实验.

此外，反应体系已通过³¹P NMR光谱和高分辨率质谱仪（HRMS；图1和图2）进行了检查。最初，使联烯酰亚胺1和PBu3在CDC_l3（1.0m）中以等摩尔比在30°C下反应30分钟（0.05 mmol规模）；该反应通过³¹P NMR光谱进行监控（图1）。该实验揭示了检测到四个新信号（d = 25.6、27.8、32.8、37.4 ppm），主要共振频率为25.6 ppm [除了PBu₃（d = -30.6 ppm）和P(O)Bu₃（d = 48.4 ppm）]。这些新的峰分别归因于两性离子和alpha;,beta;-不饱和的烯基膦中间体E和F（图1），这已由HRMS证实。E或F的旋转异构体在缓慢的平衡状态（相对于³¹P NMR时标）可以解释几个信号的存在。接下来，使用电喷雾电离（ESI）和大气压化学电离（APCI）方法，通过HRMS分析在标准条件下（6 h）在PBu₃存在下从联烯酰亚胺1和酮亚胺2a的反应混合物中提取的等分试样。检测到四个主要峰，这些峰可归因于四个关键中间体（图2）。例如，m / z = 370.2500（ESI）的阳离子信号将对应于两性离子物质E的质子化形式。同样，在m / z = 283.2181和556.3002（APCI）处的离子信号分别对应于alpha;,beta;-不饱和烯基膦F和两性离子C-C键加合物G的质子化形式。另外，在m / z = 454.2533处的离子峰可归因于阳离子C-N键加合物H，该阳离子C-N键加合物H源自F与原位生成的TsNH₂（通过酮亚胺2a水解形成）之间的反应。这一出乎意料的结果启发我们设计了一种在联烯酰亚胺和TsNH2之间的新颖的[4 1]环状结构（两个C-N键形成双键；请参阅下文）。

图1. ³¹P NMR监测实验.

图2. 反应系统的HRMS分析.

合理的反应机理。基于以上收集的数据，已提出了一种合理的反应机理，用于分别由原料1和2或4形成产物3或5（图3）。最初，将PBu₃共轭亲核加成到联烯酰亚胺1中会导致两性离子中间体E的生成,该中间体会失去2-恶唑烷基阴离子而形成alpha;,beta;-不饱和的烯基膦F，一种1,4-（双）亲电子试剂。该布朗斯台德碱会使烯胺底物4的N-H质子化，形成氮杂-烯醇酸酯I，如果使用甲基酮亚胺底物2，则可以通过互变异构产生图4。亲核试剂I将优先添加到物种F的亲电子C（sp）中心（首先形成C-C键）。生成的两性离子联烯中间体G（参见图2）可能互变异构成更稳定的物种J（1,3-质子转移），其中在碳负离子中心和亲电子烯烃部分之间很容易发生分子内亲核加成反应，生成叶立德中间体 K（第二个CC键形成；5-endo-trig）。K可以异构化为更稳定的物种L（1,2-质子转移），通过消除PBu₃（催化剂转换）可以从中形成亚胺产物5。 如果R=H，则5将互变异构成相应的烯胺产物3（1,3-质子转移）。

图3. 合理的反应机理.

合成效用。最后，研究了这种新化学方法的合成效用（方案6）。已经证明，使用1和2a催化[4 1]环加成反应可进行克级实验，以64％的产率得到产物3a（方案6a）。接下来，测试了使用3a进行的两次化学转化。首先，在3a中进行Pd / C催化的较差电子的C= C双键的区域选择性氢化，以89％的收率形成相应的环戊烯基烯胺结构单元6

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