三溴化铟催化氮杂环丙烷的氨解反应：一种有效合成邻二胺的方法

摘要：用三溴化铟催化芳香胺和活化的氮杂环丙烷的氨解反应，在温和的条件下，高效，高产率的合成了邻二胺化合物。

关键字:氮杂环丙烷 铟试剂 芳香胺 邻二胺

氮杂环丙烷是构建许多有趣的，有生物活性的分子的万能骨架，如氨基酸，杂环化合物，生物碱等。他们有众所周知的亲电性的碳原子能够和多种亲核试剂反应，有区域选择性的开环能力使他们有很高的合成价值。邻二胺化合物是一种在生物方面，医学方面和合成方面非常重要的化合物的一部分，它们能合成抗HIV药物，像扎那米韦，磷酸奥司他韦等其他的药物。一个最重要的，最直接的合成邻二胺的方法就是氮杂环丙烷和胺类化合物的亲核开环反应。最近的研究都是用活化的氮杂环丙烷在路易斯酸催化下和亲核试剂发生开环反应。当然，这些反应中有用到昂贵的试剂，相当长的反应时间，不是太令人满意的产率。因此，一种更有效的，使反应更简单，产率提高的试剂就被要求开发。近几年来，卤化铟试剂作为一种路易斯酸被用于多种有机反应中，有效的提高了许多有机反应的产率。相对于其他的传统的路易斯酸，卤化铟具有在水中稳定存在，使得操作简单，再现性强，确实，这种路易斯酸催化剂是有效的催化剂在已存在的反应中，比如D-A反应，迈克反应，傅克酰基化反应，Mukaiyama 羟醛反应，Sakurai 烯丙基化反应。另外，卤化铟路易斯酸在温和条件下，对酮的氰化和碳原子的二硫乙酸醛化方面比其他的路易斯酸更有效。

在我们对抗HIV分子例如扎那米韦，磷酸奥司他韦的全合成的研究中，我们这里描述一种简单的，高效的方法合成邻二胺化合物，我们用三溴化铟催化氮杂环丙烷来合成。

在二氯甲烷中，用10%当量的三溴化铟，氮杂环丙烷和芳香胺的生成邻二胺的产率在78-92%之间。反应在室温下反应取得不错的产率。苯基取代的氮杂环丙烷优先进攻苯甲基的碳原子，进一步讲，烷基取代的氮杂环丙烷优先进攻另一边的碳原子，主要的到主产物4和微量的3.然而，环状的氮杂环丙烷和芳香胺反应，只得到一种纯的产物。环状的氮杂环丙烷产生的是反式的产物，根据氢谱的电子耦合常数可以看出来。这种方法是干净的，高的区域选择性的能够高产率的合成邻二胺化合物。反应条件温和，没有观察到副产物和分解的产物。所有的产物都有氢谱核磁数据，IR和质谱数据。我们有研究了其他的路易斯酸，在这些催化剂中，三溴化铟在反应和转化的时间上使最好的催化剂。这是因为温和的路易斯酸性能活化氮原子，促进和胺类的开环反应。这个反应的范围和普试性被证实在表中。

三溴化铟催化氮杂环丙烷和芳香胺的反应

^a分离的非最佳产率

^b内部进攻和终端进攻的产物的产率比

产物的核磁数据和熔点数据和质谱数据略

产物的熔点是用Buchi R-535仪器测定的，未被矫正。红外谱图是用Perkin-Elmer FT-IR 240c分光光度计，用溴化钾标定，测得的。核磁谱图是用Gemini-200分光仪测定，用氘代氯仿作溶剂，三甲基硅烷最为标准物测得。质谱是用Finning MAT 1020分光仪在70电子伏特下完成的，CHN分析是用Vario EL测得。

总之，我们证实了一种有效的方法在温和的条件下，用三溴化铟催化氮杂环丙烷和胺类合成邻二胺类化合物。这个方法的优点是操作简单，选择性好，产率高，后处理简单，所以是一种有用的受人欢迎的合成邻二胺的方法。

实验步骤：加入5mmol氮杂环丙烷，5mmol胺，10%三溴化铟，在室温条件下溶于二氯甲烷中，通过点板检测反应相应的时间。点板检测后，反应的混合物用水淬灭，得到的溶液然后用乙酸乙酯萃取，油相用无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸，经过柱层析后得到相应的产物。

用硫酸氧化锆高效高立体选择性的催化芳基取代的氮杂环丙烷和醇类、酚类、胺类、氮杂环芳香化合物的开环反应

摘要：硫酸氧化锆能高效的催化芳基取代的氮杂环丙烷的开环反应，且区域选择性专一，这种异相的催化剂用完几次后都不失去活性，并且能够和酸，弱碱性的亲核试剂共存。

关键词：氮杂环丙烷 氧化锆 醇胺 开环 回收利用

氮杂环丙烷在有机合成中的价值在于他们的开环反应的区域选择性，对于不对称取代的氮杂环丙烷尤其令人感兴趣。也就是说氮杂环丙烷的合成和开环反应在有机合成化学中共同组建了一个重要的工具。已经有大量的，非常重要的有生物活性的化合物用这种方法学呗合成。然而，氮杂环丙烷的开环反应存在很多的局限性：（1）合成过程中需要复杂的和昂贵的试剂；（2）往往需要很困难的操作步骤；（3）在很多情况下都需要过量的亲核试剂；（4）在一些情况下，需要很苛刻的反应条件。

根据实践可知，氮杂环丙烷通常用路易斯酸在军饷中开环，比如三氟甲烷磺酸铜，氯化铈，高氯酸锂，氯化锌，三氟甲烷磺酸锡，三氟甲基磺酸钪，氯化铟等。

• 最近，很多研究用固体酸催化，比如磷钼酸铵，磷钼酸，蒙脱土4c。这些固体酸在化学工业中比那些均相的酸被认为有以下的优点：（1）对于需要流体操作的反应混合物，容易分离。（2）固体酸的重新利用的性能比较好。（3）这些固体酸不会腐蚀反应的容器，然后（4）他们在催化剂的处理方面能有效的减少对环境的污染。
• 硫酸氧化锆的超强的酸性使得他在氮杂环丙烷的开环反应中作为催化剂有卓越的表现。氧化锆的另一个优点就是这种物质的酸性可以被调整，作为催化剂，他的活性可以被很好的调整。根据上下文，Reddy和他的合作伙伴们，证实了硫酸氧化锆可以高效的催化芳基取代和脂肪基取代的氮杂环丙烷和酚、异硫氰酸酯，并且，反应的区域选择性很好。在这里，我们展示了可以控制酸性的催化剂催化氮杂环丙烷和大量的亲核试剂的反应，在这个反应中，许多官能团都可以一起存在。

Scheme 1. N-Ts取代的氮杂环丙烷的亲核开环反应

表1

氮杂环丙烷1和苯酚的亲核开环反应条件

^a0.1毫摩尔在二氯甲烷中，在室温下反应，通过TLC监测反应进度

^b催化剂在使用之前在110摄氏度下保存

^c至少两次实验的平均值

^d通过氢谱证实

^e产物3:4的比例为1：1.

在第一次的系列实验中，催化剂硫酸氧化锆的负载量在氮杂环丙烷1和苯酚的反应中被优化。在室温下反应3小时，要想得到定量转化的产物，5%的催化剂是必须要的（表1）。然而，伴随着期望的产物3和4，也会得到少量的产物5和6（表1，1到3列）。由于水解开环得到的产物被在110摄氏度下储存的氧化锆抑制产生（表1,4和5列）。在所有的情况下，产物3和4 的比例均为1:1。

在这些先前的尝试过后，我们用氮杂环丙烷1和不同的芳香基，烷基或者是炔丙基取代的纯作为亲核试剂在最优化的条件下反应（表2）。对甲氧基和对硝基取代的苯酚在开环反应的产物中定量的转化，区域选择性适中（表3，系列1和2）。反应得到7、15和8、16的比例是64:36和71:27，相对的，苯甲基醇和氮杂环丙烷在相同的反应时间在这种情况下选择性提高到83:17（表2 系列3）。化合物9是主要的产物，由于亲核试剂进攻苯基氮杂环丙烷的苯基的位置（表2 系列3）。甲醇，脂肪基，炔丙基取代的醇也得到定量的转化，高产率的得到化合物10、11、12，更有趣的是，区域选择性也特别的好。（表2，系列4-6），展示了该反应的条件和酸性的官能团是可以共存的。叔丁基醇和氮杂环丙烷的反应相对较慢，但是区域选择性相对的较高（表2，系列7）。当反应中存在水的时候，产率适中，不太理想，可能是因为产物保留在氧化锆中（表2，系列8），然而，区域选择性却很高，并且主产物是亲核试剂进攻氮杂环丙烷的苯基位置。

表2

氮杂环丙烷1和醇和酚的亲核开环反应

^a0.1毫摩尔在二氯甲烷中，催化剂在是用之前在110摄氏度下被保存，在室温下

反应，通过TLC监测。

^b通过氢谱证实

^c至少两次实验的平均值。

^d主产物的分离产率。

^e在四氢呋喃中反应。

表3

氮杂环丙烷1和胺类、叠氮类、硫酚、吡咯和吲哚的反应

^a0.1毫摩尔在二氯甲烷中，催化剂在是用之前在110摄氏度下被保存，在室温下

反应，通过TLC监测。

^b通过氢谱证实

^c至少两次实验的平均值。

^d主产物的分离产率。

^e产物28a/28b的比例为（70:30）(见图1)。

^f产物29a/29b的比例是28:72（见图1）。

从这些结果中，我们决定扩大亲核试剂的范围，比如苯胺，叠氮化合物，硫酚，和含氮的杂环化合物。

有趣的是，苯胺以高的区域选择性完全转化（88：12），产物23的产率也有80%（表3，系列1），这个结果说明，催化剂和弱碱性的亲核试剂是可以共存的。氮杂环丙烷和三甲基硅烷反应得到混合的产物24和31产率是83%，比例是97:3，主产物24的产率是67%（表3，系列2）。硫酚和苄硫醇和氮杂环丙烷反应也得到完全的转化和高的区域选择性（表3，系列3和4），和先前报道的结果一致。然而，当空间位阻较大的叔丁基硫酚和氮杂环丙烷反应时，只得到较低的转化率。尽管立体选择性很好。杂环芳香基的化合物比如吡咯和吲哚也被探究了。这两个试剂主要的到了产物28和29（表3.系列6和7），并且产率很高，立体选择性也很好，都是先进攻苯基取代的碳原子。

其他芳基取代的氮杂环丙烷，比如对氟苯基取代的氮杂环丙烷37和萘取代的氮杂环丙烷38和苯胺，烷基醇，吡咯，也被探究了（表4）。氟取代的衍生物37和这3个亲核试剂完全的反应完了，区域选择性也特别好（表4.系列1-3）萘取代的氮杂环丙烷38和这三个亲核试剂也完全的转化了，尽管区域选择性有一点降低，主产物的分离产率相对较高。（表4，系列4-6）吡咯作为亲核试剂得到了碳2和碳3取代的混合物（表4，系列3和6），的比例和先前得到的相似。

在这个反应中，硫酸氧化锆的酸性还不足以打开非活化的氮杂环丙烷像那些

环戊烯和环己烯的得到的产物，然而，这个事实可以用于有选择性的打开结构不同的氮杂环丙烷。作为这个说法的证据是，从环戊烯衍生出来的N-Ts取代的氮杂环丙烷51和氮杂环丙烷1都和4当量的烯丙基醇在硫酸氧化锆的催化下，只有氮杂环丙烷1开环，氮杂环丙烷11和19 完全没有反应。

最后，氮杂环丙烷1和烯丙基醇被选为模范反应去测试硫酸氧化锆的重现性。还能完全转化在四次利用后，然而，在第五次利用中，转化降低到了65%，景观反式时间也加长了，在第6次使用中，活性降低到了40%。

总之，硫酸氧化锆对于氮杂环丙烷的开环反应十一个高效的催化剂，催化剂的特性可以被调节，为了和多种亲核试剂共存，包括酸性的，弱碱性的。用这个方法，可以高的转化率和高的立体选择性的合成beta;-氨基，alpha;-氨基，羟基，脂肪羟基，苯基羟基，烷基硫醇，苯基硫醇，2-吡咯基，和3吲哚基的衍生物。这种准备好的氧化锆选择性的打开苯基氮杂环丙烷形成而烃基的氮杂环丙烷。用芳基醇作为亲核试剂的反应也被用来验证硫酸氧化锆的重现性，在第一个4次试验中，反应的产率和区域选择性都没又发生什么变化。

表4

氮杂环丙烷37和38和苯胺，脂肪醇和吡咯的开环反应

^a0.1毫摩尔在二氯甲烷中，催化剂在是用之前在110摄氏度下被保存，在室温下

反应，通过TLC监测。

^b通过氢谱证实

^d主产物的分离产率。

^e产物41a/41b的比例是70:30.

^f产物47a/47b的比例是85:15.

图1 氮杂环丙烷1和吡咯，苯并咪唑的开环反应

致谢

感谢DGI-CTQ2008-01569-bqu财政支持和URV的技术支持。

这个开环反应的一般步骤是：亲核试剂（0.7mmol）,硫酸氧化锆（0.025g）,氮杂环丙烷（0.5mmol）,都加入1毫升的二氯甲烷的溶液中，混合物在室温下慢慢的搅拌相应的时间，最后用5毫升的二氯甲烷萃取。最后，有机相旋蒸，最后的粗产物用来过柱子。

催化剂的再利用的步骤：当反应结束的时候，固体被沉淀下来，然后用二氯甲烷和丙酮在漂洗，然后把固体加热到600摄氏度，1个小时，然后在下一步反应之前，在110摄氏度下放置保存。

反应时间被缩短至3~5分钟，产物通过混凝土和少量的溶剂萃取分离。二取代的氮杂环丙烷开环反应也和快。用传统的方法，氮杂环丙烷和胺类的反应需要几个小时。并且，用或者不用路易斯酸，区域选择性和立体选择性是多种多样的，尤其是脂肪胺，像苯甲基，烷烃胺。底物1a和1f是用已知的三步法合成的。1c是用二氯胺-T作为氮源，Cu(acac)₂作为催化剂，1d和1e是用Sharpless和他合作者的方法合成的。

和芳香胺反应是区域专一性的，用1a和苯胺反应和用1b和苯胺反应只有一个区域选择性的异构体。苯甲基胺反应生成2和3的混合物。正丁基胺反应生成了2和3的混合比是56：44.双取代的氮杂环丙烷1e和正丁基胺反应生成5b和苯甲基胺反应生成5c。所有的反应的产率都很高。区域选择的问题符合我们之前的研究，亲核试剂容易进攻亲电子的中心。对于芳基取代的碳原子，是被进攻的碳原子

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