利用有机催化的6-endo 氮杂迈克尔加成反应来进行氮杂黄酮的对映选择性合成

摘要：本文将描述一种利用有机催化的氮杂迈克尔加成反应来进行氮杂黄酮的高对映选择性合成的方法。通过这个方法，我们已经高产率（53-84%）地合成出2-芳基、2-乙烯基和2-甲基氮杂黄酮并且获得优秀的非对映选择性（97.6:2.4-99.3:0.7er）。

关键词：氮杂黄酮；二氢喹啉酮；对映选择性；迈克尔加成；有机催化

氮杂黄酮，又称为二氢喹啉酮，被誉为药物合成中的“贵族结构”^[1]。由于他们能与多种受体和生物酶进行配位，所以氮杂黄酮展示出重要的生物活性，例如它对肿瘤细胞具有毒性，即具有抗癌作用^[2]，抗疟疾作用^[3]，而且是有效的跨物种RNA抑制剂^[4]。他们是有生理活性的天然产物全合成中的一个重要中间体，包括martinelling 和martinellic acid^[5]。另外，已经报道出氮杂黄酮的两个对映体显示出不一样的生理活性^[2]。所以，目前急切需要找到高对映选择性地合成这类化合物的方法。

目前已报道出两种重要的方法来获得高对映选择性的氮杂黄酮类化合物（Figure 1）。^[6-10]其中一种是利用有机金属试剂不对称催化分子内的1,4共轭加成反应来获得4-喹啉酮。^[7]只有2-芳基氮杂黄酮能利用有机金属催化剂通过这方法得到。另外的方法是通过氨基亚烷基-beta;-酮酸酯分子内6-endo-trig 环化反应获得。^[8] 在这个方法中，beta;-酯基需要在环化之前引入并且在关环之后去除，这导致次策略步骤繁琐且不符合原子经济性。最近，Rueping 和他的同事报道了一种新方法，利用手性布朗斯特酸催化氨基查尔酮衍生物分子内的氮杂迈克尔加成来合成2-芳基氮杂黄酮。^[9]但是，这反应的对映选择性不令人满意（74.5:25.5-81.5:18.5 er）而且2-烷基氮杂黄酮不能通过此反应获得。

Figure 1. 氮杂黄酮的合成方法

有机催化的分子内氮杂迈克尔加成反应是高对映选择性地合成含氮杂环化合物的有效方法。^[11]外型的氮杂迈克尔加成已经取得了重要的进展。^[12]然而，内型的氮杂迈克尔加成将会是一个具有挑战性的任务。^[8,9]由于氮杂迈克尔加成可应用于生物碱的全合成，^[13]我们将会报道一个利用具有三功能性的有机催化剂来催化氨基查尔酮衍生物的6-endo 分子内氮杂迈克尔加成反应来获得高对映选择性的氮杂黄酮内化合物。我们选择对甲苯磺酰基保护的氨基查尔酮1a作为最初的研究对象（table 1）。首先，我们选择一系列曾成功应用于内型氮杂迈克尔加成反应的有机催化剂，其中包括相转移催化剂、胺类催化剂和手性布朗斯特酸。可是这些催化剂都得不到理想的结果（不展示）。我们马上把注意力转移到多功

能有机小分子催化剂上。金鸡纳碱的衍生伯胺3a^[14]和硫脲3b^[15]都改善不了转化率(条目1和条目2)。反式-1,2-二氨基环己基硫脲3c^[16]在60^oC，苯甲酸的存在下可以催化这个反应，但是只有23%的产率和32:68 er（条目3）。令我们兴奋的是，金鸡纳碱衍生的多功能催化剂3d^[17]和苯甲酸联合使用是一个合适的催化体系，对于产物2a，可以得到产率为87%，er值为89:11的结果（条目4）。金鸡纳啶衍生的催化剂3e不能得到一个改良的结果（条目5）。（1S,2S）-反-1,2-二氨基环己烷被证实与金鸡纳碱衍生的胺类不相配（条目6）。溶剂和酸的筛选不能得到更好的结果（条目7-11）。

Table 1. 催化剂筛选^[a]

^[a] 反应条件：1a (0.1mmol), 3 (0.01mmol) 和酸（0.02mmol）溶解在指定溶剂中60^oC下搅拌48h.

^[b] 分离产率。

^[c] ee值由HPLC测定出来。

为了进一步提高对映选择性，我们下一步将利用催化剂3d(10mol%)，和添加物苯甲酸（20mol%）来研究氮上的保护基。正如Table 2所示，一系列以磺酰胺为主的底物被用于反应研究（条目1-5）。令人失望的是，他们当中没有一个可以给出更好的结果。氨基甲酸类被证明是效率比较低的保护基（条目6-7），甲基也是一种较差的保护基。没被保护的底物根本不能发生此反应（条目9）。最后，我们发现乙酰基是一种效率更好的保护基，可以有中等的产率（42%）和优秀的对映选择性（97:3 er）（条目10）。在催化剂20mol%，40mol%酸和90^oC的条件下，反应产率可以提高至73%且对映选择性不会降低（条目11）。当采用更少量的酸（20mol%）时可以得到更高的er值（99:1）同时产率只有轻微的减少（条目12）。当增加酸的用量（60%）时，可以得到高的er值（98:2）和很高的产率（84%）（条目13）。然而，如果进一步提高酸的用量（100mol%）将会导致产率严重降低（36%,条目14）。

随着最优条件的确定，我们将利用取代基不一样的乙酰基保护氨基查尔酮来考察反应的范围（Table 3）。令人兴奋的是，一系列2-芳基氮杂黄酮（5a-l,5o）可以利用这个6-endo 氮杂迈克尔加成反应制备，并且能获得令人满意的产率（67%-84%）和优秀的对映选择性（97.6:2.4-99.2:0.8 er ）。取代基的电子性质和位置并不能影响反应的结果。值得注意的是，2-乙烯基氮杂黄酮5m和2-甲基氮

Table 2. 氮原子上保护基的筛选。^[a]

^[a] 反应条件：1 （0.1mmol）, 3d（0.01mol）和苯甲酸（0.02mmol）溶解于1 mL 甲苯中，60^oC搅拌48h。

^[b] 分离产率。

^[c] er值由HPLC 测定出来。

^[d] 3d 的用量为20 mol% ，温度为90^oC 。

^[e] 苯甲酸的用量为40 mol%。

^[f] 苯甲酸的用量为20 mol%。

^[g] 苯甲酸的用量为60 mol%。

^[h] 苯甲酸的用量为100 mol%。

Table 3. 底物的拓展^[a]

^[a] 反应条件：4 （0.1mmol）, 3d（0.02mol）和苯甲酸（0.06mmol）溶解于1 mL 甲苯中，90^oC搅拌2-4天。产率以分离产量计算，er 值由HPLC 测定出来。

杂黄酮5n也可以通过我们的策略来合成，而且具有令人接受的产率和优秀的对映选择性。为了解释此反应中的立体选择性，我们将提出一个明确的过渡态模型（Figure 2）。催化剂中的三个官能团在过渡态中起到协同效应。催化剂中的伯胺与底物中的羰基相互作用形成一个亚胺，并被酸质子化形成亚胺离子。^[18]苯甲酸阴离子被认为是与硫脲结合来形成一个与亚胺离子平衡的手性离子。^[19]金鸡纳碱中的叔胺与底物中的胺氢通过氢键来结合，^[20]这就使得共轭加成在双键的Si面进行。这个模型可以预测出我们想要的产物的绝对构型为“R”，而且该构型已经通过与已知对映体的标准比旋光度对比证实出来。^[10a]

总的来说，我们已经介绍完一种氨基查尔酮6-endo氮杂迈克尔加成反应，这方法可以合成出高对映选择性的氮杂黄酮类物质。一系列2-芳基，2-乙烯基，2-甲基氮杂黄酮已被高产率地合成出来（53-84%）而且具有优秀的对映选择性（97.6:2.4-99.3:0.7 er）。关于此反应合成应用的研究正在进行中并且将会在适当的时候报道出来。

Figure 2. 设想的过渡态

实验部分

关于氮杂黄酮5分子内氮杂迈克尔加成反应的典型操作

室温下，在反应瓶依次加入N-保护的2-氨基查尔酮4a（27.0mg, 0.1mmol）,有机催化剂3d (9.9mg, 20mol%), PhCO₂H (7.3mg, 60 mol%)和甲苯（1ml）。然后升温至90^oC并搅拌2天。当反应结束后（TLC监控），反应物体系直接进行色谱分离得到微黄色固体，即为产物5a, 产量22.6mg(84%)。

致谢

本工作得到国家自然科学基金（2013AA092903）和国家高等教育博士项目专项基金（20110091120008）的支持。

利用手性磷酸不对称催化合成没有保护基的

2-取代-2,3-二氢-4-喹啉酮

摘要：以手性磷酸催化分子内的氮杂迈克尔加成反应合成手性的2-取代-2,3-二氢-4-喹啉酮，所采用的底物是氮原子上没有保护基的2-氨基苯基乙烯基酮，得到很好的产率和很高的对映选择性。

一般实验步骤都会涉及保护-去保护过程和氧化还原过程，但这些过程一般会使得实验更加繁琐，因此一个新的概念“步骤经济型”就被化学家提出来了，^[1] 如果只要一个反应就可以直接得到目标分子，这就符合这一概念。虽然保护-去保护过程是有机合成中很重要的一种策略，可是一般来说它们都花费大量的时间和金钱，导致合成方法步骤繁多。有机小分子催化的氮杂迈克尔加成反应在近几年得到了广泛的研究^[2]，而且被认为是高对映选择性地合成含氮杂环化合物最有效的方法之一。其中关键的问题就是怎样在环化过程中调控分子的立体选择性。为了实现这个目标，化学家一般在氮原子上引入活化基团以此来进行立体调控并且增加氮原子的酸性。为了符合“步骤经济性”的要求，减少反应的操作，我们需要发展一种不含保护基的氮杂迈克尔加成反应。^[3]

Figure 1. 2-取代-2,3-二氢-4-喹啉酮的合成方法

喹啉酮分子骨架存在于很多天然产物分子中而且在药物化学中，喹啉酮被誉为“贵族结构”，因为它可以用很多灵活简单的合成方法制备，而且产物往往具有潜在的生物活性，可应用与药物领域。因此，化学家已经发展出很多种合成策略来制备一系列含有喹啉酮骨架的分子。2-取代-2,3-二氢-4-喹啉酮衍生物是一种新的抗肿瘤细胞有丝分裂的药物（Figure 1.）^[4]。现在很需要一种能高对映选择性地合成这些分子的方法，因为这种喹啉酮分子的两种对映体展示出不一样的性质。目前，已经报道有多种对映选择性地催化合成2-取代-2,3-二氢-4-喹啉酮的策略。^[5] 可是，在这些方法当中，都需要在氮原子上引入活化基团。Pitchunmani 等人研究出一种在水介质中利用环糊精不对称催化合成喹啉酮的方法，该策略能一锅法地把邻氨基苯乙酮和一系列的醛类发生连续的aldol-Michael 反应生成喹啉酮。^[5f]可是该反应需要超过一当量的手性试剂才能得到高的对映选择性。

手性磷酸是一种典型的有机小分子催化剂，它既具有布朗斯特酸部分（P-OH）和路易斯碱部分（P=O），是双官能团催化剂。^[6]虽然Rueping 等人报道出利用N-三氟甲磺酸磷酰胺催化2-氨基苯基乙烯基酮合成2-取代-2,3-二氢-4-喹啉酮，但是这策略的对映选择性并不满意（49-63% ee）。^[5h] 在此，我们报道一种利用手性磷酸催化未保护的2-氨基苯基乙烯基酮发生分子内氮杂迈克尔加成构筑2-取代-2,3-二氢-4-喹啉酮的策略。

从一开始，我们选择1a 作为底物，让它与一系列手性磷酸（3,3＇位具有芳

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