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摘 要

苄溴与吡啶可以生成苄溴吡啶鎓盐，该盐在碱性条件下生成吡啶叶立德，吡啶叶立德与N,N-二甲基丙烯酰胺通过1,3-偶极环加成生成中间体四氢中氮茚，该中间体在铜氧化作用下脱氢芳构化生成3-芳基-中氮茚。本文主要研究铜盐的种类对该反应的影响，分析实验数据可知，当选择乙酰丙酮铜做为氧化剂时效果较好。

关键词：中氮茚，铜氧化，吡啶叶立德，1,3-偶极环加成

Abstract：Benzyl pyridinium bromide salt was prepared from benzyl bromide and pyridine. Then, the salt turns into pyridinium ylide under alkaline conditions, which react with N, N-dimethyl acrylamide and generate tetra-hydrogen indolizine intermediate via 1,3-dipole cycloaddition. The intermediate was aromatized in the presence of copper salt. This paper studies the different kind of copper salt’ effent on this rection. When copper acetylacetonate was choosed as oxident ,we can get better yield.

Keywords: indolizine, copper oxidation, pyridinium ylide, 1,3-dipole cycloaddition

目录

1 引言 5

2 实验部分 6

2.1 实验仪器与试剂 6

2.2 实验步骤 7

3 实验结果 7

结论 8

参考文献 9

致谢 10

附录 11

1 引言

中氮茚，又称吲嗪、吲哚嗪（Indolizine），是含有环合氮的六并五杂环体系，吲哚的异构体之一，有芳香性，为完全共轭的10π电子体系。芳香性的中氮茚环在自然界中并不是很多，但它完全氢化的产物中氮茚烷是普遍的，存在于很多生物碱中。

Angeli在1890年首次发现了中氮茚^[2]。虽然它是一类较为基本的含氮杂环化合物，但在很长的一段时间内人们都忽略了对它的研究。直到1959年，当boekelhejde和他的研究小组用1,3偶极环加成合成了中氮茚之后^[3-5]，人们才逐渐开始研究中氮茚及其衍生物。芳香性中氮茚化合物在自然界中种类并不多，但是它的完全氢化产物中氮茚烷却是大量存在于生物碱中的。从80年代开始，每年都有关于中氮茚类生物碱的研究进展综述^[6-7]。此类化合物具有很多极为重要的生物活性，比如细胞致突变性，抗癌性，抗菌，抗病毒以及抗生物氧化性等^[8-9]，因此利用中氮茚衍生物的生物活性来进行药物的开发是如今一个热门的话题。尤其是当中氮茚的1,2位上的连接其他碳环或杂环后，它们被发现在医学上具有一些更为重要的生物活性^[10-11]。

图一 具有氢化中氮茚结构的天然产物与药物

在合成中氮茚的众多方法中，通过1,3-偶极环加成合成中氮茚的方法是研究最为广泛，应用最为普遍，实施最为有效的方法之一。1,3-偶极环加成合成中氮茚的方法是利用吡啶鎓盐与缺电子烯烃或者炔烃类化合物之间进行的环加成反应，生成的中间体再通过芳构化作用转变为中氮茚。

和缺电子炔烃相比，缺电子烯烃的价格更便宜，结构更加多样化，来源更加广泛，也更容易合成。因此，使用缺电子烯烃来合成中氮茚比使用缺电子炔烃具有明显的优势。目前，所有已报道的合成方法，都需要使用等当量甚至过量的氧化剂才能得到相应的中氮茚产物（图二）。这些氧化剂包括：二氧化锰，铬酸氢四吡啶合钴（TPCD）等六价铬化合物，二氯二氰基苯醌（DDQ）和四氯苯醌。而这些氧化剂都存在较为严重的问题：一，这些氧化剂大都无法直接购买，需要由实验室合成，造成很大的不便，同时也导致反应成本的增加。二，过量的氧化剂会导致产物的分离纯化困难，并排放大量的有害废弃物，对环境造成严重的污染。三，只有新制的MnO₂才有氧化活性，而TPCD原子经济性不高，且含两种过度金属，对环境污染严重。我们通过尝试发现，铜盐作氧化剂时此类反应也能很好地进行，与其它氧化剂相比，铜盐便宜易得，且对环境污染相对较小，具有显著的优越性。

图二 已知的从烯烃出发合成中氮茚的方法

本课题组一直致力于开发合成中氮茚类化合物的绿色方法。探寻开发出以铜氧化脱氢芳构化反应来合成中氮茚，将是本课题组近期的研究重点。众所周知，一价铜盐很容易被氧化剂氧化成二价铜盐。且铜盐来源广泛，价格便宜，做为人体必须的一种微量元素，其毒性也远低于钌铑钯等贵金属。因此，铜盐是一种比较理想的氧化反应试剂。目前已经有很多报道利用铜盐实现了氧化反应。但是利用铜盐作为氧化剂，通过氧化脱氢芳构化反应合成中氮茚的反应目前还没有报道^[11]。

因此，本论文的研究核心，就是利用便宜低毒的铜盐作为氧化剂，来氧化四氢中氮茚，合成中氮茚类衍生物（图三）。

图三 本项目拟开发的铜催化氧化脱氢芳构化反应

该类反应原料来源广泛、成本低廉，而且低污染、低排放，环境友好。

2 实验部分

2.1 实验仪器与试剂

核磁共振波谱仪（NMR）（AVANCE 400MHz 瑞士Bruker BioSpin公司），CDCl₃为溶剂, TMS为内标；傅立叶变换红外光谱仪-FTIR（AVATAR360美国、尼高力）；旋转蒸发仪；苄溴吡啶鎓盐，N,N-二甲基丙烯酰胺，碳酸铯，铜盐，N,N-二甲基甲酰胺。

2.2 实验步骤

在试管中依次加入0.4毫摩尔苄溴吡啶鎓盐，0.8毫摩尔碳酸铯，21微升N,N-二甲基丙烯酰胺和2毫升DMF以及0.6毫摩尔铜盐，反应在油浴下80℃搅拌进行，记录反应开始的时间，反应期间用薄层色谱法跟踪产物。反应结束后，记录反应停止的时间，然后再用约10ml的氯仿进行萃取，萃取三次后合并有机层，用无水硫酸钠干燥一小时或更长时间，干燥后过滤，将得到的溶液用旋转蒸发仪蒸掉溶剂，残留浓缩部分使用石油醚与乙酸乙酯混合溶剂通过柱层析分离出产物。

3 实验结果

实验的主要流程如下（图四）：溴苄吡啶鎓盐在碱性条件下失去质子生成吡啶叶立德，吡啶叶立德与N,N-二甲基丙烯酰胺在氧化剂存在下生成中氮茚。

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