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摘 要

中氮茚是一种重要的杂环化合物。它可以由吡啶鎓盐和缺电子烯烃发生1,3-偶极环加成反应制得。但其中需要加入氧化剂,常见的氧化剂主要有二氧化锰、TPCD、铜盐等，它们都含有过渡金属，对环境污染严重。本文以TEMPO即2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物作为不含过渡金属的氧化剂，探索合成多取代中氮茚衍生物的最佳反应条件。经过一系列的实验及结果分析，得出了较为满意的结果。

关键词：中氮茚，1,3-偶极环加成，无过渡金属反应，TEMPO

Abstract: Indolizine is a kind of heterocyclic compound, which can be synthesized from pyridinium salts and electron-deficient alkenes through 1,3-dipolar cycloaddition reaction. There are several oxidants could be applied in this reaction, such as manganese dioxide, TPCD, copper diacetate etc. However all of these oxidants contain transition metals and will cause environmental pollution. In this paper, we explore the best condition of the reaction by using 2,2,6,6 -tetramethylpiperidinooxy. After running a series of experiments and analysis, we obtained satisfactory results.

Keywords: Indolizine, 1,3-dipolar cycloaddition, transition metal free reaction, TEMPO1 绪论

中氮茚，也被称为吲嗪、吲哚嗪，它含有10π电子和芳香杂环跨环氮原子，是一种吲哚异构体。中氮茚母体的系统命名为吡咯并[1,2-a]吡啶^[1]。C.A.上使用的名称是Indolizine。它的10个π电子来自四个双键的四对电子和氮提供的一对电子，其结构式及编号如图1-1所示：

图1-1

中氮茚有芳香性，可以使用三个主要的杂环体共振式来表示，如图1-2所示：

图1-2

1.1 中氮茚衍生物的意义和研究进展

Angeli在1890年首次发现了中氮茚^[2]。虽然它是一类较为基本的含氮杂环化合物，但在很长的一段时间内人们都忽略了对它的研究。直到1959年，当boekelhejde和他的研究小组利用1,3偶极环加成合成了中氮茚之后^[3-5]，人们才逐渐开始研究中氮茚及其衍生物。芳香性中氮茚化合物在自然界中种类并不多，但是它的完全氢化产物中氮茚烷却是大量存在于生物碱中的^[6-7]。此类化合物具有很多极为重要的生物活性，比如细胞致突变性，抗癌性，抗菌，抗病毒以及抗生物氧化性等^[8-9]，因此利用中氮茚衍生物的生物活性来进行药物的开发是当今一个热门的话题。尤其是当中氮茚的1,2位上的连接其他碳环或杂环后，它们被发现在医学上具有一些更为重要的生物活性^[10-11]。

中氮茚具有较好的荧光性，它的发射波长在可见光区，在甲醇溶液中荧光量子效率高达0.72^[12]。环上有共轭取代基的中氮茚衍生物的荧光效应更为强烈，它们大多具有鲜艳的颜色，可以把它们用作颜料^[13]。扩环的中氮茚衍生物在可见光区也有强吸收并具有更高的量子产率，因而它们可以作为荧光染料和电致发光器件中很好的发光材料。因此，中氮茚衍生物越来越受到有机化学家们的亲睐。

1.2 中氮茚衍生物的研究进展

这些年来，关于中氮茚衍生物的合成十分活跃。典型的合成中氮茚结构一般有三种方法^[14]。合成中氮茚最普遍的方法是合成中氮茚结构中的五元环；第二种是合成中氮茚结构中的六元环；第三种是同时合成中氮茚结构中的五元环和六元环，这种方法较少见。

合成中氮茚骨架中的五元环是最为普遍的，我们对产物结构进行逆合成分析，得到合成五元环也有三种方法，如图1-3所示：

（A）：通过缩合反应即2位上有烷基的吡啶与酸酐进行Scholtz缩合得到，或者是2位上有烷基的吡啶与α-卤代酮通过常规的Chichibabin合成法得到。

（B）：通过1,5-偶极环加成即α-位无取代的吡啶与烷基取代的烯丙基卤化物或丙烯酸酯发生1,5-偶极环加成反应。

（C）：通过1,3-偶极环加成即吡啶鎓盐与炔烃或者缺电子烯烃反应。在合成中氮茚的一些方法中, 1,3 -偶极环加成反应合成中氮茚的方法是最常见的。它的方法是吡啶鎓盐和某些炔烃或烯烃进行环加成反应，生成四氢中氮茚，然后经过氧化脱氢成为中氮茚。

图1-3

1.3 立题思想

如本文1.2所述，1,3-偶极环加成反应是非常有效且常用的合成五元环的方法之一。中氮茚骨架可以用1，3－偶极环加成反应非常方便地合成出来。这类反应一般是利用吡啶叶立德作为1，3－偶极体，缺电子烯（炔）烃做为亲二烯体。吡啶叶立德和缺电子烯（炔）烃首先生成氢化中氮茚中间体，然后中间体经脱氢芳构化得到相应的芳香化合物。这类反应条件温和，底物适用范围广，反应的区域选择性也非常好。

和缺电子炔烃相比，缺电子烯烃的价格更便宜，结构更加多样化，来源更加广泛，也更容易合成。因此，使用缺电子烯烃来合成中氮茚比使用缺电子炔烃具有明显的优势。但是使用缺电子烯烃来合成中氮茚的方法目前还不太成熟，缺电子烯烃和吡啶叶立德通过环加反应成首先生成的是四氢中氮茚中间体，需要用一种氧化剂来脱氢芳构化形成中氮茚。之前一些文章报道过，在用缺电子烯烃合成中氮茚类化合物时，例如使用TPCD或者活性二氧化锰等作为氧化剂^[14]，这些氧化剂大都无法直接购买，需要由实验室合成，引起很多麻烦也导致成本增加；其次这些氧化剂都需要过量，过量的氧化剂会导致产物的分离纯化困难，并排放大量的有害废弃物，对环境造成严重的污染；然而也只有新制的MnO₂才有氧化活性，TPCD原子经济性也不高，且含两种过渡金属，对环境污染严重。所以找到一种简单经济且效率高的氧化剂是至关重要的。TEMPO是符合上述条件，由于四个甲基的空间位阻效应，对光和热更稳定，而且价格低，氧化效率高，选择性好，所以它是一种高效的氧化催化剂，能被广泛地应用于各种反应当中。本文即以TEMPO作为氧化剂，吡啶及ω-溴代苯乙酮为原料合成ω-溴代苯乙酮吡啶鎓盐，再使其与缺电子烯烃N,N-二甲基丙烯酰胺反应从而生成相应的中氮茚衍生物，借此来探究合成此中氮茚衍生物的最佳反应条件，并验证以TEMPO存在下的新型反应方式的可行性和有效性。

2 实验部分

2.1 仪器及试剂

仪器：20ml，50ml，100ml 茄形瓶，100ml三颈烧瓶，10ml ,20ml, 100ml, 500ml量筒，洗耳球，1ml, 2ml, 5ml移液管，0.0001g电子天平，干燥器，回流冷凝管，塞子，油浴锅及磁力搅拌加热器，铁夹，铁圈，磁子，沸石，加热器，铁架台，冷凝管，蒸馏头，真空接受器，锥形瓶，玻璃棒，水泵，漏斗，抽滤瓶，滤纸，分液漏斗，玻璃漏斗，旋转蒸发器，防溅球，胶头滴管，色谱柱，储液球，加压球，试管架及试管，玻璃点样毛细管，薄层色谱(TLC)硅胶板，紫外灯，烘箱，油泵，核磁共振波谱仪，CDCl₃等。

试剂：吡啶，ω-溴代苯乙酮，吡啶，N,N-二甲基甲酰胺（DMF），石油醚，乙酸乙酯，氯仿，丙酮，硅胶，硅油，无水硫酸钠，石英砂等。

2.2 实验原理

反应式：

本文将溴苯乙酮吡啶鎓盐与N,N-二甲基丙烯酰胺在DMF作溶剂，碱性条件下，经1,3-偶极环加成反应生成四氢中氮茚，再在TEMPO氧化下得到中氮茚。

2.3 实验步骤

在试管中依次加入溴苯乙酮吡啶鎓盐，碱，TEMPO，N,N-二甲基丙烯酰胺和DMF，反应在90℃油浴搅拌下进行，记录反应开始时间，反应期间用TLC薄层色谱法监控反应。反应结束后，记录反应停止时间。待冷却到室温，用约10ml的氯仿萃取三次，然后合并有机层，再水洗两次，用无水硫酸钠干燥，结束后进行过滤，用旋蒸仪蒸掉滤液中的溶剂，浓缩后使用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂通过柱层析分离得到产物。用试管收集产物，转移到记录重量的空瓶中，用旋转蒸发仪蒸掉溶剂，再次称重，减去空瓶的重量即得到产量，最后计算产率。

2.4 实验结果与讨论

首先我们探究反应时用何种碱效果最好，实验结果如下图所示：

碱/mmol	盐/mmol	烯烃/mmol	DMF/mmol	TEMPO/mmol	时间/mmol	温度/h	产率/%
K2CO3,0.6	0.4	0.2	2	0.6	18	90(空气)	78.9
无	0.4	0.2	2	0.6	14	90(空气)	27.7
KHCO3,0.6	0.4	0.2	2	0.6	14	90(空气)	70.7
K3PO4,0.6	0.4	0.2	2	0.6	14	90(空气)	74.1
NaOAc,0.6	0.4	0.2	2	0.6	13	90(空气)	62.0
Na2CO3,0.6	0.4	0.2	2	0.6	13	90(空气)	87.2
NEt3,0.6	0.4	0.2	2	0.6	13	90(空气)	80.0

表2-1

由表2-1我们得到：1.当其它条件不变时，增加反应时间能提高产率。2当其它条件不变时，用Na₂CO₃作为碱效果最好。

碱/mmol	盐/mmol	烯烃/mmol	DMF/ml	TEMPO/mmol	时间/h	温度/℃	产率/%
Na2CO3,0.6	0.4	0.2	2	0.6	14	90(空气)	70.2
Na2CO3,0.6	0.4	0.2	2	0.6	14	90(O2)	83.6
Cs2CO3,0.6	0.4	0.2	2	0.6	14	90(空气)	77.4
Cs2CO3,0.6	0.4	0.2	2	0.6	14	90(O2)	76.5

表2-2

从表2-2我们可以看出：用空气球以Cs₂CO₃作为碱时效果较好，但用氧气球时产率反而略降，所以用氧气球以Na₂CO₃作为碱时效果更好。

结合表2-1和表2-2，我们最终选择以Na₂CO₃作为碱。接下来我们探究TEMPO用量对反应产率的影响，如表2-3所示。

盐/mmol	烯烃/mmol	DMF/ml	TEMPO/mmol	Na2CO3/mmol	时间/h	温度/℃	产率/%
0.4	0.2	2	0.6	0.6	18	90(空气)	79.6
0.4	0.2	2	0.5	0.6	18	90(空气)	77.6
0.4	0.2	2	0.3	0.6	15	90(空气)	48.8

表2-3

从表2-3我们可以看出：TEMPO用量为3个当量时效果最佳。

最后我们探究反应浓度，反应时间对反应的影响，其数据见下表：

盐/mmol	烯烃/mmol	DMF/ml	TEMPO/mmol	Na2CO3/mmol	时间/h	温度/℃	产率/%
0.4	0.2	4	0.6	0.6	18	90（空气）	87.2
0.6	0.3	2	0.9	0.9	18	90（空气）	71.8
0.4	0.2	2	0.6	0.6	18	90（空气）	69.9
0.4	0.2	2	0.6	0.6	15	90（空气）	72.6
0.4	0.2	2	0.6	0.6	14	90（空气）	87.0
0.4	0.2	2	0.6	0.4	13	90（空气）	64.0
0.4	0.2	2	0.6	0.4	14	90（空气）	76.9
0.4	0.2	2	0.6	0.2	14	90（空气）	78.4

表2-4

从表2-4我们可以看出：1.增加溶剂的量，产率提高。2.反应时间为14h时效果最好

结论

通过实验探索，我们得到了上面一系列数据，反应中使用的氧化剂用量以及碱的种类和用量，反应浓度，溶剂用量不同，相应的产率都不同。

综合实验数据可知，当Na₂CO₃作为碱，盐：烯烃=2：1，TEMPO和Na₂CO₃为3个当量，烯烃：DMF=0.2mmol/2ml时，是最佳反应条件。在此条件下产率达到85%以上，也验证了TEMPO确实在本反应中可行。但是不足之处是本反应时间较长，所以尝试能否通过提高温度来缩短反应时间将是我们今后研究的课题。

参考文献

[1] Swinbourne F. J., Hune J. H., Klinkert G. Advances in indolizine chemistry[J]. Adv. Heterocycl. Chem., 1979, 23: 103-170.

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