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摘 要

中氮茚这一杂环化合物用途十分广泛，尤其在医学药物以及生物、半导体领域起着很重要的作用。本论文开发了一种以醋酸钯为催化剂经碳氢活化，从1-取代的中氮茚和二芳基乙炔出发，以氧气为氧化剂来合成3,4-二芳基吡咯并[2,1,5-cd]中氮茚的新的方法。我们通过改变不同的酸以及碱的类型，从而探索出了该反应产率的变化情况。经过了很多的探索以及尝试，我们找出了该反应的最佳条件。

关键词：碳氢活化，钯催化，吡咯并[2,1,5-cd]中氮茚，中氮茚

Abstract：Indolizine is a kind of heterocyclic compound which exhibit a variety of biological activities and is widely used in the field of medicine, photo-electric materials and dyes. This thesis developed one kind of synthetic methods for 1-substitted indolizines. This paper developed a new synthetic method for pyrrolo[2,1,5-cd]indolizines through palladium catalyzed C-H activation. The 1-substituted indolizines were reacted with 1,2-diaryl-acetylenes using oxygen gas as solo oxidant. We study the effect on yield of different kinds of acid and base. The best reaction condition was investigated through screening the catalyst loading, solvent, reaction temperature, additive and the ratio of starting materials etc.

Key words: C-H activation, Palladium catalyzed, pyrrolo[2,1,5-cd]indolizine, Indolizine

目录

1 前言 4

2 实验部分 6

2.1 实验仪器与试剂 6

2.2 实验步骤 7

3 实验结果 7

结 论 8

参考文献 10

致谢 11

附录 12

1 前言

自然界中有很多含氮杂环化合物，这些含氮杂环化合物在动物以及植物体内都起着很重要生理作用。很多所合成的医疗药物和合成的一些染料也常常都含有杂环^[1]。

中氮茚这一化合物是具有跨环氮原子结构的杂环化合物，它是一个具有10个π电子的共轭体系，和吲哚是等同分异构体(图1-1)^[2]。

图1-1 分别为互为同分异构体的中氮茚以及吲哚还有异吲哚

有很多种的天然产物中都是含有中氮茚这样的结构单元的，而都还原的一些氢化中氮茚也都是普遍存在于很多的天然产物中的，特别是像一些生物碱里面(图1-2)。研究表明，边缘茄碱可以抑制人的结肠癌，乳腺癌，和肝癌等肿瘤细胞的生长^[3]，还有人发现其可以抑制白菜白斑病菌和葱紫斑病菌的活性^[4]。喜树碱类的衍生物对抗肿瘤等都有极其重要的生物作用。现在，有很多的课题组都从事于开发一些出高效并且低毒的喜树碱类医疗药物^[5],[6]。中氮茚的很多衍生物，也都已经被探索出具有一些很好的生物上的活性(如图1-3)。除此之外，Pharaoh ants分泌的一种追踪信息素3-butyl-5-methyloctahydroindolizine也属于中氮茚型生物碱^[7]。从而，很多课题组都从事这些研究 ^[8]。

图1-2 部分具有氢化了的中氮茚的结构天然产物和一些药物

很多中氮茚都是具有颜色，这些事它们环上的共轭的取代基所致。那么，到目前为止，已经有了很多将它们作为染料的一些报道；在长波可见区，它们的荧光性能也是非常好。所以，它们也都是很有发展前途的长波染料以及用于电致发光器件中的一些高效的良好的 荧光材料 (如图1-4)，也有用中氮茚作为金属离子探针的报道^[9]。

图1-3 一些重要的含有中氮茚的结构的化合物分子

图1-4 一些有中氮茚的结构的良好荧光试剂以及光电材料

综上所述，中氮茚是一类在生物、医药、染料和材料领域具有重要用途的杂环化合物。因此，研究中氮茚的合成方法不仅具有理论上的意义，也具有相当的实用价值。

用于合成中氮茚的一般方法，我们常见的一般可以分为两个大的类型，第一类当然是经过成环来制得；第二类是通过对已有中氮茚母环进行官能团的转化，得到中氮茚的衍生物。

而吡咯并[2,1,5-cd]中氮茚，它们都具有一些比较重要的特殊性质。一些生物碱含有

1-ethyl-3,4,4a,5,6,7-hexahydro-2-[(1Z)-1-prop-enyl]-pyrrolo-[2,1,5-cd]indolizine结构骨架，Babak等及Schroeder等从中提取出多种含有以上结构的化合物。如NNC 45-0095是一种无甾体雌激素激动剂(non-esteroidal estrogen agonist)，对于雌激素受体而言，它能够具有很好的激动和拮抗的两种性质 。

图3-1吡咯并[2,1,5-cd]中氮茚以及它的一个衍生物

吡咯并[2,1,5-cd]中氮茚有几种很常见的的合成方法，其中非常重要的且主要得有[8 2]环加成以及分子内的一些缩合来成环所得等。[8 2]环加成反应是用3-位无取代或有离去基团(例如氰基)的中氮茚和缺电子炔烃反应(图1-14)。胡跃飞等人利用中氮茚3,5-位上取代基分子内缩合也制备出了吡咯并[2,1,5-cd]中氮茚这样的重要衍生物。

中氮茚的衍生物一般都会具有一些很好的、优良的、重要的生物活性，它的部分的衍生物也都常常具有一些很好的发光性能。故而，这些对于中氮茚的一些新的合成方法的探索也都是受到了许多的化学家们的高度重视。近年来，有多种中氮茚的合成新方法被开发出来，这些方法各有所长，也都存在不足。如底物适用范围较窄，或需要使用过量的过渡金属作为氧化剂，或是反应条件苛刻等。我们想开发一种通过不同种类酸 、碱对1-取代中氮茚的影响，从而探索出方便地制备二芳基吡咯并[2,1,5-cd]中氮茚的方法。

2 实验部分

2.1 实验仪器与试剂

核磁共振波谱仪（NMR）（AVANCE 400MHz 瑞士Bruker BioSpin公司），CDCl₃为溶剂, 四甲基硅烷（TMS）为内标；傅立叶变换红外光谱仪-FTIR(AVATAR360美国、尼高力)；二苯乙炔；二甲亚砜（DMSO）；醋酸钯；冰醋酸；三氟甲磺酸；2,2-二甲基丙酸；苯甲酸；丙酸；三氯乙酸；2-硝基苯甲酸；4-硝基苯甲酸；3-硝基苯甲酸；醋酸钾（以上试剂均购买直接使用）；中氮茚（查文献合成所得）^[10]。

2.2 实验步骤

在试管中加入0.20 mmol中氮茚1、0.40 mmol 二苯乙炔、2,6-二氟苯甲酸(3.2 mg)、10%醋酸钯(4.5 mg)、3.0 mL DMSO，然后我们加上氧气气球，在110 ℃条件下进行搅拌反应大约8 h (TLC 监控)。等待反应物冷却至室温后，我们将其进行分液萃取。然后合并所有有机层，随后我们对其进行干燥并过滤。用旋转蒸发仪把滤液旋转蒸干，然后我们对其进行柱层析的方法来分离[V(石油醚):V(乙酸乙酯) = 2:1]，最后得到纯净产物。

3 实验结果

3-位无取代中氮茚在醋酸钯存在下容易发生自身二聚反应^[11],[12]，我们需要找到合适的反应条件以减少二聚产物，提高产率。首先用1当量中氮茚1、1.5当量二苯乙炔、20 %醋酸钯、以DMSO为溶剂在氧气的气氛下反应。得产物1 31.8 mg(43%)。虽产率不高，但我们认为该反应可以实现以氧气为氧化剂反应。改变酸碱种类进行反应所得的结果如表3-1。

表3-1 不同类型的酸、碱对此反应的一些具体影响情况

编号	溶剂	酸	酸用量/equiv	产率a/%
1	DMSO	冰醋酸	2	57
2	DMSO	KOAc	2	45
3	DMSO	冰醋酸	50%	63
4	DMSO	三氟乙酸	50%	69
5	DMSO	三氟甲磺酸	50%	60
6	DMSO	2,2-二甲基丙酸	50%	47
7	DMSO	苯甲酸	50%	66
8	DMSO	丙酸	50%	53
9	DMSO	三氯乙酸	50%	8
10	DMSO	2-硝基苯甲酸	50%	72
11	DMSO	对甲氧基苯甲酸	50%	64
12	DMSO	4-硝基苯甲酸	50%	67
13	DMSO	3-硝基苯甲酸	50%	76
14	DMSO	2,6-二氟苯甲酸	50%	80
15	DMSO	3,5-二氟苯甲酸	50%	65
16	DMSO	2,6-二氯苯甲酸	50%	60
17	DMSO	吡啶-2-甲酸	50%	52

反应条件: 0.20 mmol中氮茚1、0.30 mmol二苯乙炔、20 % 醋酸钯、4.0 mL DMSO、氧气气球、110 ℃。^a分离产率。

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