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喷雾干燥及平滑加载纳米结构脂质载体

关键词：

FeNOfi布瑞特 ，纳米脂质载体 ，喷雾干燥 ，实验设计 ，中心复合面心，设计

摘要：

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将纳米结构脂质载体（NLCs）的水分散体转化为干粉通过喷雾干燥可能是使NLC具有更好的物理化学品的有用方法稳定性高于水性分散体。在本研究中，含水NLC分散体含有使用喷雾干燥法将叶酸盐转化成干燥，容易复原的粉末。中央复合面心设计（CCFD）用于研究该比例的影响的保护剂（甘露醇和海藻糖）和喷雾干燥粉末的结晶度干燥粉末的粒度，产率和残留水分含量。在喷雾干燥的结晶含量之间建立线性关系（R2 = 0.9915）相对于甘露糖醇与海藻糖的比率为3:7至10:0（w / w）的粉末。喷雾干燥使用甘露醇和海藻糖混合物的NLC水分散体导致增加在水中重构后的NLC的粒径与初始相比水分散体。通过降低比例，干粉的结晶度降低的甘露醇与海藻糖可以改善NLCs在水中的重组。然而，干粉的产量和残留水分含量随着增加而下降甘露醇与海藻糖的比例。 脂质纳米颗粒能够在喷雾干燥后保持药物的掺入和延长的药物释放效果。实验模型是坚固的，并且建议喷雾干燥是将NLCsin转化为干粉的可行技术。

正文：

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1.介绍

脂质纳米粒子，固体脂质纳米粒子（SLN）和纳米结构脂质载体（NLCs）是创新的药物载体系统，由生物相容性和可生物降解的固体/液体脂质作为基质。这些脂质纳米颗粒具有广泛的应用领域，包括改善口服生物利用度[1,2]和皮肤药物递送[3]。

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脂质纳米颗粒通常在水相中制备。首先将脂质和药物熔化，然后在含有表面活性剂的热水中溶解以形成乳液通过高压均化或超声处理方法。热乳液最终冷却以固化熔化脂质颗粒在此过程中，通常首先形成含脂质药物的过冷熔体，储存期间将发生脂质的后续结晶[4,5]。与SLN和NLC相关的主要缺点是它们的物理化学不稳定性，例如颗粒生长，不可预测的凝胶化，储存期间的药物排出或脂质颗粒的未预期的动态多态性转变[6-13]。

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脂质水分散体的转化纳米颗粒成为干粉是非常有用和必要的以提高稳定性。 水分散体可以是反式 - 通过喷雾干燥形成干燥，可再生的粉末可以长期储[14]。干粉可以轻松地进一步转化成最终产品，如片剂或胶囊。 喷雾干燥广泛用phar-制药业。饲料，例如。水溶液或悬浮液在热气流中雾化并快速干燥形成固体微粒。碳水化合物赋形剂，如甘露醇或海藻糖，通常加入并用作保护剂或能够产生稳定的微粒的填充剂纳米颗粒包埋在微粒基质中为纳米颗粒提供一定程度的保护[15,16]。这些碳水化合物可溶于水， 因此纳米颗粒可以重组[17,18]。

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喷雾干燥产品的性能，如产率，再分散在水中的含水量和粒径，可能受到过程参数的影响，包括脂质纳米颗粒和碳水化合物的浓度，drates碳水化合物的结晶趋势也具有影响粒子形成的潜力[19]再分散[20]的喷雾干燥颗粒。优化这些参数涉及到大量的评估变量通常是耗时且昂贵的。的在这种情况下使用实验设计（DOE）可以大幅度减少无需实验的实验次数承诺最终产品的质量。中央复合材料面向对象设计（CCFD）是最广泛使用的设计之一设计有效地评估了几个变量的影响，了解调查回应。 CCFD是一个灵活的设计分析了三个层面的所有因素，整个设计空间的质量预测[21-23]。一些已经对NLC进行了研究，使用冷冻干燥;然而，有限的研究是可用的关于NLCs转化为固体粉末使用喷雾干燥。

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在这项研究中，使用芬卡芬作为模型药物。霜霉病主要用于原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常。口服氟芬特的吸收差由于水溶性差[24]。我们以前的研究显示可以通过以下方式改善费内尔的口服吸收NLC [25]。然而，NLC悬架在物理上是不稳定的用于长期储存[10]。为了提高储存稳定性，油脂加载的NLC被转化成干粉喷雾干燥。选择甘露醇和海藻糖，因为它们通常被用作干燥的NLCs保护剂用于纳米颗粒或蛋白质的冷冻干燥工艺[26]和喷雾干燥工艺[16,22]。甘露醇是已知的在喷雾干燥过程后产生结晶物质，而海藻糖是喷雾干燥后的无定形材料。然而，这些保护剂的结晶度在何种程度上在干燥制剂中会影响重组纳米颗粒尚未完全了解。在现在研究中，我们调整了喷雾干粉的结晶度改变制剂中甘露醇与海藻糖的比例。粉末的结晶度和脂质含量的影响在喷雾干燥过程后重建NLCs通过使用DOE方法进行了调查。

2.材料和方法

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2.1 材料

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氟西汀（纯度ge;99％）购自Sigma-Aldrich（德国）。甘油单硬脂酸酯（40〜55）（GMS），月桂基钠硫酸盐（SLS）和中链甘油三酯（MCT）来自Unikem（丹麦哥本哈根）。 泊洛沙姆407（Lutrol F127）得自BASF Aktiengesellschaft
（德国）。D（ - ） - 甘露醇从VWR Interna-（英国）和海藻糖获自VVW
BDH Prolabo（比利时）。

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2.2 NLCs的准备

NLC是根据我们以前的公共 - [10]。 Brie fly，称重GMS / MCT的脂质混合物（1.25g /0.625g）和药物（0.125g）在75℃的水浴中熔化至80℃。 脂质组分的熔点约为60℃[10]。 含药脂质熔体分散在在20ml热表面活性剂溶液中搅拌均匀含有3％泊洛沙姆407和0.1％SLS的相同温度（w / v）在磁力搅拌下形成o / w乳液。 的o / w预乳液用超声波探头（50 /0KHz，230V，Chemical Instruments AB，Sweden），80％振幅10分钟，超声爆发2秒，其次是暂停2秒 最后，允许形成的o / w纳米乳液冷却至室温以形成纳米结构脂质粒子。

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2.3 将NLCs液体分散体转化成干燥产品经喷雾干燥

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使用BUuml;CHI固定脂质纳米颗粒悬浮液B-290微型喷雾干燥机（BUuml;CHI，瑞士）。两流喷嘴与同流流量和空气一起用作干燥介质处于开放循环模式。 入口温度为主，在100℃保存; 出口温度保持在50℃通过调节蠕动泵速率（％）至55℃。用雾化气体将干燥气体流量维持在33m 3 / h流量667 L / h。 具有20％（w / w）固体的样品溶液制备不同脂质与碳水化合物比例的内容物和甘露糖醇与海藻糖的比率。 纳米颗粒悬浮 - 在喷雾干燥器中以4〜5ml / min的速率进料。

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2.4 NLC悬浮液的表征和喷雾干燥粉末

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2.4.1。 粒度，粒度分布和zeta; 潜在

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粒度，粒度分布和zeta;电位的NLCs在悬浮液中使用Zetasizer测定Nano-ZS（Malvern Instruments，UK） 颗粒尺寸为终止于平均流体动力学直径（z-平均）和作为多分散指数（PDI）的粒度分散体。测量在25℃进行。稀释样品
经Milli-Q水分析25次。Malvern DTSv5.2软件用于数据采集和分析。的将喷雾干燥的粉末重新分散在Milli-Q水中通过使用涡流30秒，浓度为1％（w / v）。 那里-将构成的分散体再次稀释25倍在Zetasizer中分析以获得粒径，精神指数和zeta;电位。

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2.4.2。 诱捕效能和总药物含量

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药物截留效应由mea-在制剂和免费药物中吸收总药物纳米粒子分散体的水相[10]。的将免费药物与制剂分离，过滤单元以及离心。超离心过滤器（Amicon Ultra-0.5，Millipore），分子量截留值使用50kDa。 0.5ml脂质纳米颗粒悬浮液准确地取出并放置在中央空腔的上室中，trifuge过滤器，其在7000rpm离心15分钟室内温度。然后使用超分析法分析超滤HPLC，如本节稍后所述。对于总药物内容物，0.5ml脂质纳米颗粒悬浮液为accu-先加入并加入4.5ml丙酮。解决方案加热至50℃以确保脂质和药物完全溶解在丙酮中。然后将溶液冷却
降至室温，并使用0.45微米过滤器过滤。滤液用流动相稀释100倍并在HPLC中进行分析，如本节稍后所述。药物截留效率（EE％）可以使用方程（1）。实验一式三份进行（n = 3）。

（1）

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Wfree：免费药物使用; Wtotal：总药量使用。

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为了测量喷雾干燥的NLC中的总药物含量，0.260mg NLC粉末，其中含有Fenfate等离子体称量0.5ml NLC分散体的量，向其中加入0.5ml水和4.5ml丙酮。将柿子加热至50℃以从脂质中提取芬诺芬使分散体冷却至室温温度并使0.45mu;m滤波器过滤。过滤器是用流动相稀释100倍，并用HPLC。 HPLC分析用Dionex HPLC进行系统（加利福尼亚州，美国），并使用软 - Chromeleon 7.1。 使用的分析柱是Thermo分析超弹性金C18柱（5mu;m，150times;4.6mm）。流动相由甲醇和水（80:20）组成。流量以1.0ml / min固定，检测使用UV-VIS检测器在288nm下进行。

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2.4.3。 体外药物释放研究

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药物释放研究使用USP 2型桨进行溶解仪 使用500ml的0.5％SLS作为脱盐 - 戒毒媒介 进行溶解实验在37plusmn;0.5℃下，桨速为100rpm。 2毫升脂质纳米颗粒悬浮液，相当于12.5毫克feno fi brate，分散在溶解介质中。 样品在5,15,30分钟，1,2,4,6和8小时取出0.4毫升放在具有50kDa分子量的离心管中切断，然后以9000rpm离心3分钟。 每一个抽出，样品体积用新鲜的0.4毫升替代溶出介质 超滤液样品的定量使用上述HPLC方法进行。 前一次性进行一次（n = 3）。

来自喷雾干燥的NLC粉末的药物释放研究是执行与喷雾干燥的NLC的数量，会产生一定数量的相当于现在数量的费拉在2ml NLC分散体中。 实验设置为来自喷雾干燥的NLC颗粒的药物释放研究相似来自NLC分散体的药物释放研究。

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2.4.4。 X射线粉末衍射

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使用a记录X射线粉末衍射图配有PIXcel的PANalytical XPert Pro衍射仪检测器（PANalytical XPert PRO MPD系统，PW3040 / 60，荷兰）。 将样品置于零背景硅上板，并在环境条件下在反射模式下测量。在5°至45°的范围内进行连续的2theta;扫描使用CuKalpha;辐射（lambda;= 1.5418Aring;）的步长为0.026°。 的施加的电压和电流为45kV和40mA，扫描速度为0.067°2theta;/ s。数据收集使用Xpert Data Collector软件并使用XPert进行分析高分。

为了计算结晶度，使用模式方法而不是单峰方法以消除优选取向的效果。 计算 - 依赖于粉末衍射图案的划分三个贡献：晶体部分，非晶部分背景是由mea-激起三个空的零背景硅板和平均结果; 这三种背景图案基本上是iden-由2theta;的弱强度均匀组成范围。 这个平均的背景从所有的减去了粉末样式进一步计算，留下粉末只有结晶和amor-phous信号。无定形部分与之不同通过Bruuml;ckner算法的结晶部分[27]，

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表1 - CCFD的实验及其反应。

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