DMAP催化合成N-Boc-L焦谷氨酸叔丁酯

1.引言

本文以是以L-谷氨酸为原料，先进行二碳酸二叔丁酯 进行氨基的保护，再以DMAP为环合试剂进行N-Boc-L谷氨酸的环合反应。L - 焦谷氨酸酯是一个较为重要的, 很有发展前途的手性诱导试剂. 它由L - 谷氨酸加热脱水, 酯化而得. 不仅价廉易得, 而且还具有五元含氮杂环和双功能结构特征, 其中五个碳的反应活性各不相同, 因而成为人们理想的手性原料. 人们以L - 焦谷氨酸酯为手性底物合成了大量天然和非天然的具有生物活性的手性化合物, 如葡苷酶抑制剂、Pyrrolizidine 类型的生物碱及在制药中的应用。

2. 4-二甲氨基吡啶（DMAP）在合成中的应用

4-二甲氨基吡啶(DMAP)是一种新型高效催化剂，在合成中被称为”超级催化剂”广泛用于催化酰化、酯化、水解和硅烷化等有机反应中。该催化剂尤其对高位组、低反应活性的底物有较高的活性。据报道^［1］采用4-DMAP作催化剂，具有用量少、反应条件温和、操作简便、反应时间短、收率高、没有副反应等优点。由于其优异的催化性能，近二十年已在制药工业中得到广泛的应用，在香料和农药合成中也将有着良好的应用前景。

2.1 DMAP在医药合成中的应用

在吡啶存在下，醇、酚、胺与醋酐或酰卤的反应是最为常见的酰化反应。但对于需要酰化的化合物空间位阻较大时，酰化反应则难以进行，收率很低。1967 年，Litvinenko 和Kirichenko 在进行用间氯苯胺进行苯甲酰化动力学研究时，以4-二甲氨基吡啶(DMAP)代替吡啶，发现其反应速率增加约104 倍^［2］，从此，引发了人们对DMAP 的关注。

在对DMAP 的制备和应用的广泛研究中，发现DMAP 中给电子的二甲胺基与吡啶环的共轭作用，能强烈地激活环上的氮原子进行亲核取代反应，从而大幅度提高了反应的速度及收率。一般来说，与使用吡啶作催化剂相比， 可提高反应速度10⁴~10⁵ 倍^[3]，DMAP 也因此被冠上酰化反应的”超级催化剂”的美名.另外，DMAP 对酯化、烷基化、醚化等众多反应均有着显著的催化作用。在目前药物研发、合成的过程中，DMAP 的”超级催化”也正发挥着越来越重要的作用。由于DMAP的加入，减少了催化剂的用量，提高了反应的收率，缩短了的反应的时间，反应条件也变得不再苛刻。对于医药合成这类大手笔投资的行业来说，能带来的直接效益也是尤为显著。

2.1.1 催化合成三-O-乙酰化红霉素

甲基红霉素(6-Methoxyerythromycin)，又名克拉霉素、6-甲基红霉素， 是一种较新的大环内酯消炎抗菌药，与红霉素相比，对胃酸更稳定，口服吸收好，血浓度高，达峰值快(1h~2h)，半衰期长，对革兰式阳性菌有较强的抗菌作用。其抗菌活性是红霉素的2倍，副作用小，有”黄金胃药”美称。