文 献 综 述 摘要：本文简述了西他列汀的药代动力学、临床应用及基本现有的几种合成方法等 关键字：糖尿病；西他列汀；临床应用；合成。

一、引言： 糖尿病是一种全身性内分泌代谢疾病， 2011 年国际糖尿病协会发布，目前全世界有近4 亿人患有2 型糖尿病，每年约有460 万人死于2 型糖尿病。

糖尿病的发病机制主要有胰岛素分泌损害#65380;胰岛素抵抗#65380;胰高血糖素过量分泌，目前，糖尿病治疗药物主要有5大类，分别是胰岛素、磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类#65377;此外，还有胰高血糖素样肽-1 受体激动剂#65380;二肽基肽酶-IV 抑制剂#65380;肠促胰岛素类似物和蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂等#65377;临床使用的抗糖尿病药物有多种，二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂是近年研发出的新药，DPP-Ⅳ是体内#65380;外主要促使胰高血糖素样肽1(GLP-1)降解#65380;失活的关键酶之一，其中DPP-IV 抑制剂西他列汀能显著降低餐后#65380;空腹血糖及糖化血红蛋白(HbA1c)水平，尤其对胰岛β细胞的保护作用为该药的独特优势，揭开了2型糖尿病治疗的新篇章#65377; 西他列汀(sitagliptin) 于2006 年10 月被美国食品药品管理局( FDA) 批准上市，是第1 个二肽基肽酶-IV( DPP-Ⅳ) 抑制剂，单用或与二甲双胍#65380;吡格列酮合用都有明显的降血糖作用，用于治疗2 型糖尿病#65377;西他列汀疗效好，不引起患者体重增加，导致低血糖的风险较小，是一种口服有效#65380;市场前景良好的药物#65377; 西他列汀结构式 二#65380;西他列汀的药代动力学 西他列汀是一种新型DPP-Ⅳ抑制剂，半抑制浓度为18mmol/L[3]，鼠体内该药血浆清除率与分布容积分别为40~48ml#8226;min-1#8226;kg-1#65380;7~9L/kg，半衰期为2小时，狗体内血浆清除率与分布容积分别为9ml#8226;min-1#8226;kg-1#65380;3L/kg，半衰期为4小时#65377;口服含14 C的西他列汀后，药物的放射成分主要存在于鼠与狗的血浆#65380;尿液#65380;胆汁#65380;粪便中，鼠体内该药主要由胆汁排泄[4]，而人体内主要通过肾脏排泄，87%出现在尿液中，13%出现在粪便中，人体该药生物利用度为87%，半衰期为10~12小时，约38%分布于血浆蛋白中#65377; 三#65380;西他列汀的临床应用 1.西他列汀单药应用 Aschner等[5]对639例2型糖尿病患者，随机分为西他列汀100mg/d(A组)#65380;西他列汀200mg/d(B组)#65380;安慰剂(安慰剂组)，治疗24周#65377;与安慰剂组相比，A 组#65380;B 组降低HbA1c分别为0.79%#65380;0.94%;三组达到HbA1c99％ee)[10~12]。

合成路线见图2-1。

此路线是西他列汀的第一代合成路线，也是研究机构的克量级合成方法。

路线中用到了价格昂贵的手性辅基Schollkopf试剂[13]、苯甲酸银，生产成本高，不适合工业化生产。

此外，用到的正丁基锂、重氮甲烷，需要苛刻的反应条件，也不符合工业化生产的要求。

所以，此路线不予考虑。

路线2： 以2,4,5-三氟苯乙酸为起始原料，经氯代，缩合，开环，引入β-氨基，再在二聚 氯代(1,5-环辛二烯)铑(I)([Rh(cod)Cl]2)和(R)-(-)-l-[(s)-2-[二(4-三氟甲基苯基)膦]二茂铁基乙基-2-叔丁基膦(R，S-t-Bu Josiphos)催化下不对称氢化还原，水解酯基得到目标产物[14~17]。

合成路线见图2-2。