摘 要

本文采用三氟甲基α,β-不饱和吡啶砜和甲亚胺亚胺类偶极子为反应原料，建立了无催化剂、无添加剂的高非对映选择性1, 3-偶极环加成反应，实现了多种三氟甲基修饰的吡唑烷酮类化合物。通过测定产物的单晶x-ray结构，为进一步分析反应机理提供有用信息。

研究结果表明：该1,3-偶极环加成反应的最优反应条件是采用乙腈作为反应溶剂，反应温度为 40 ℃，亲偶极体中的三氟甲基和吡啶砜基是实现转化的关键。

本文的特色：遵循绿色化学的宗旨，通过无催化剂、无添加剂的1, 3-偶极环加成反应绿色、高效、高非对映选择性合成了一系列三氟甲基化吡唑烷酮类化合物。

关键词：三氟甲基；杂环化合物；1,3-偶极环加成反应。

Abstract

In this paper, trifluoromethyl - alpha, beta - unsaturated pyridsulfone and imimimide dipole were used as raw materials to establish a high non enantioselective 1, 3- dipole ring addition reaction without catalyst and additive, and a variety of trifluoromethyl - modified pyrazolone compounds were realized. By measuring the crystal structure of X-ray, we can provide useful information for further analysis of the reaction mechanism.

The results show that the optimal reaction conditions of the 1,3- dipole ring addition reaction are the use of acetonitrile as the reaction solvent, the reaction temperature is 40, and the trifluoromethyl and pyridyl group in the pro dipolar body is the key to the transformation.

The characteristics of this paper: following the tenet of green chemistry, a series of trifluoromethylated pyrroliones have been synthesized through the addition of 1, no additive, 1, and a dipolar cycloaddition to green, high efficiency and high non enantioselective reaction.

Key Words：Trifluoromethyl；Heterocyclic compounds；1, 3- dipolar cycloaddition reaction.

目录

摘 要 I

Abstract II

第1章 绪论 1

1.1 有机氟化学概况 1

1.1.1 有机氟化学的起源及发展 1

1.1.2 有机氟化学的现状及应用 4

1.1.3 特性十足的三氟甲基 6

1.1.4 三氟甲基化合物的合成 7

1.2 含氮杂环化合物 10

1.2.1 吡唑烷酮类化合物的研究背景与应用 11

1.2.2 吡唑烷酮类化合物的合成方法 12

1.3 1, 3-偶极环加成反应 15

1.3.1 1,3-偶极环加成反应发展历程 15

1.3.2 1,3-偶极环加成反应机理 19

1.3.3 1,3-偶极环加成反应的区域及立体选择性 21

1.3.4 甲亚胺亚胺参与的1,3-偶极环加成反应研究进展 22

第2章 论文立题思想 27

2.1 甲亚胺亚胺类化合物的合成及性质 27

2.2 三氟甲基 α,β-不饱和吡啶砜的合成及性质 29

第3章 实验部分 31

3.1 实验仪器及试剂 31

3.1.1 实验仪器 31

3.1.2 实验试剂 31

3.2 实验操作及结果 32

3.2.1 甲亚胺亚胺类化合物的合成结果 32

3.2.2 三氟甲基 α,β-不饱和吡啶砜的合成结果 33

3.3.3 1,3-偶极环加成反应结果 36

3.3.4 产物的单晶结构及相对构型的确定 39

3.3 实验部分总结 39

第4章 总结与展望 41

参考文献 42

附 录 部分合成物质的核磁图谱 48

致 谢 53

第1章 绪论

1.1 有机氟化学概况

有机氟化学区别于传统有机化学的地方自然是在于氟元素的加入。氟元素位于元素周期表第二周期第Ⅶ主族，处在元素周期表的右上角，它是典型的非金属元素，是全部已发现元素中电负性（吸电子能力）最大的元素。4.0 的电负性预示着氟元素具有很强的吸电子能力，所以当氟元素遇上有机化合物中最常见的碳元素时，C-F 键将会成为有机化学中键能最大的化学键。C-F 键不仅键长较短，而且其极化程度很高，其偶极矩的测量值在 1.4 D 左右^[1]。当有机化合物中存在强吸电子性的氟原子时，化合物会出现一些不同寻常的物理化学性质，例如：含氟药物在极性、脂溶性、稳定性等方面会发生较大变化，含氟高分子因其性质特殊，广泛应用于原子能领域以及航空航天领域。含氟化合物具有上述各种特殊的性质一般认为是由以下三个方面的原因所引起的：一方面是氟原子在保持高电负性的同时还拥有较小的原子半径，使得其性质非常活波，存在化合物中会对化合物整体的电子性质有较大的改变；一方面是受到氟原子和碳原子的 2s 和 2p 轨道匹配度很高的原因，C-F 键一旦生成就非常稳定；最后是氟原子的可极化性特别低，使得化合物通常来说比较稳定^[2]。

有机氟化合物的各类独特的性质，使得其应用于我们生活的方方面面。据统计，目前在农药和医药中，含氟原子的化合物占比分别达到了30% 和20% ^[3]。除了在医药领域的应用外，新型含氟材料的应用也相当广泛的，在一些战略性新兴产业如：航空航天、高端装备制造、节能减排、信息技术等行业得到广泛使用，而含氟产品如：高端电子芯片清洗剂、全氟聚醚油、蚀刻剂、氟离子薄膜等产品具有高附加值和广阔的发展前景。有机氟化学的发展越来越受到各个国际的关注^[2]，在国际化学年（2011年）期间^[4]，Nature 杂志首次刊登了有机氟化学综述论文^[5]，Science杂志也罕见地刊登了多篇有关有机氟化学的研究论文^[6]，足可见有机氟化学在过去乃至当前的重要性。对有机氟化学学科而言，其主要的核心研究元素是性质平稳的碳元素和性质非常活泼的氟元素之间的内容，事实证明氟元素的加入不但不会与传统有机化学相冲突，反而是大大地丰富了有机化学！

本文的研究目标是关于三氟甲基化合物的合成，在含有三氟甲基的杂环化合物的合成方面提供了新方法。有机氟化学的发展方向会由形成传统的C-F而转变为形成不对称的C-F，因为手性在生物医药中意义重大^[7]。

1.1.1 有机氟化学的起源及发展

（1）有机氟化学在国外的发展：

关于有机氟化学是如何起源的，有文献记录的最早可以追溯到十六世纪（1500年左右）。十六世纪初，人们偶然发现了含氟元素的矿石—萤石（Fluorite，主要成分为 CaF₂），并渐渐认识到这种矿石里面含有一种新的元素。然而，受到分离技术的限制，人们一直无法分离出这种新元素，1886年，Moissan 经历过很多次的尝试后，第一次成功地分离出元素氟。世界上首次合成有机氟化物的是Dumas 等人^[8]，1835 年，他们首次利用氟化钾和硫酸二甲酯进行反应，成功地得到了单氟甲烷。最初，由于氟气和氟化氢的高毒性以及不可操纵性（多数含氟的简单化合物均为气态），氟元素一度被列为危险元素或无用元素。

而直到 1896 年，在 Swarts 等人^[4]的研究下，创造性地发展了有关一氟乙酸乙酯的合成方法，有机氟化学才正式进入研究者的日常生活中。到 20 世纪 20 年代，由于实验技术的进步，危险的氟元素渐渐被人们所控制，有机氟化学的研究才慢慢展开。接下来，到20 世纪 30 年代到 50 年代，由于空调的发明，含氟致冷剂被研制出来，到曼哈顿计划的实施以及聚四氟乙烯的发现时期，有机氟化学得到了进一步地加速发展。1927 年，Schiemann^[9]首次发现了形成芳香环碳C-F键的方法，他将芳香氨通过一系类方法转化为重氮盐，重氮盐与氟硼酸反应，首次得到芳香氟化物 1-4（如图1.1 a所示）。1986年，Gottlieb^[8]选定氟元素的来源为氟化钾，通过一系列的化学转变，向苯环上成功地引入了氟原子（见图1.1 b）。目前在工业上，上述部分制备有机芳香氟化物的方案依旧在使用。

图 1.1 早期通过重氮盐和卤素交换引入芳香环上的碳氟键

Fig 1.1 C-F bond introduced to aromatic nucleus from the exchanging between diazonium salt and halogen in the early period

到 1932 年，空调的发明促使了氟氯烷系列化合物的生产和发展，因为氟氯烷是当时发现效果优良的制冷剂，氟利昂-114（CClF₂CClF₂，1-11）、氟利昂-113（CClF₂CCl₂F,1-10）等系列产品被成功合成出来，并投入应用(见图1.2 a)；到 1935 年，在五氯化锑的催化作用下，氟利昂-22（CHClF₂，1-14）被成功合成出来（见图1.2 b）^[10]，以上系列制冷剂产品已被广泛使用并取得了巨大成功。但直到其中多种被认为是温室效应的元凶之前，氟利昂系列化合物一直是制冷剂行业的主流产品。之后逐渐被其它危害性小的新型产品所替代后，其才走下了历史的舞台，渐渐被人们所弃用。

图 1.2 氟利昂系列产品的合成

Fig 1.2 Synthesis of Freon series products

到 1938 年，Plunkett R J^[11]在一次偶然的实验中得到了很多乳白色的粘状物质，之后通过其深入研究，一种全新的材料“塑料王”—聚四氟乙烯1-17（PTFE）（图1.3）得以问世，“塑料王”这个名字来源于 PTFE 非常耐用，可用于制造许多工程部件。目前，实验室的聚四氟乙烯搅拌头，聚四氟乙烯的水热釜，聚四氟乙烯的烧杯等等比比皆是，正好印证了有机氟材料广泛的应用空间。

图 1.3 聚四氟乙烯合成方程式

Fig 1.3 Polytetrafluoroethylene synthesis equation

有机氟化学起源于国外，在许许多多科研人员的努力发展下，其理论与应用得到了充分的发展，关于有机氟化学的研究也从未停止过。但是，关于国内有机氟化学的发展却又是完全不同的境况。

（2）有机氟化学在国内的发展：

氟化学在我国的发展起步非常晚，一直到二十纪 50 年代，我国国内有关氟化学的研究一直是零。到上世纪 50 年代末期，我国受国际时局所迫，急需发展原子能技术来制造原子弹和氢弹，而原子能技术的发展离不开一些特殊的含氟材料。在当时的国际格局下，国外完全对国内进行严密的技术封锁，相关的含氟材料只能由国内的科学家们自行探索，于是这才有了氟化学在国内发展的篇章^[12]。

提到我国氟化学的发展，就一定离不开中科院上海有机所，因为我国最初的有关含氟材料的研究主要集中此，最基础最原始的相关研究都是在此进行的。那时，海内的科学家们踊跃响应国家号令，积极主动投身于有机氟化学的研究。国内的发展基本上是从零开始，科学家们由最基本的氟化氢做起，由最基础的反应开始，逐步建立多种氟化技术，逐步制备四氟乙烯等单体，然后逐步研究单体聚合反应，稳步发展。同一时期，长春应用化学研究所也在进行含氟共聚物的研究，而北京化学研究进行了氟橡胶研究制备工作^[13]。国内氟研究最开始由仿制当时国外的各种材料出发，在仿制聚合物产品的同时进行基础反应的研究，然后由仿制再到改良，进一步到自主创新发展。

我国氟化学研究由基础出发，在 1968 至 1988 年期间，发展迅速。单电子转移、亚磺化脱卤、金属催化和含氟卡宾的研究成果已获得国际认可。到 1997 年，国际氟化学杂志（Journal of Fluorine Chemistry）公布了统计数据，我国关于氟化学的科研论文在国际杂志所有有关氟化学的论文中达到了 1.86% 的占比，居世界各国之首。由于上海有机所在有机氟化学方面独树一帜的研究，世界氟化学界冠予“上海氟化学”的美誉于有机所，以表明其在氟化学方面的研究已到达国际先进水平^[14]。

总结一下，国内有机氟化学的发展主要可分为3个阶段：首先是发展初期，集中力量仿制国外产品，建立一系列有关的氟技术，合成含氟高分子化合物单体以及进行初步的聚合研究等等；其次是发展中期，对于初步仿制的氟技术进行优化，同时同化工部门一起扩大量产然后逐渐扩展到其它领域，如有机含氟农药的合成，含氟表面活性剂的合成等等。最后一个阶段始于70年代后期，主要是在相关基础研究之上做进一步的研究与创新，这一阶段也是我国氟化学飞速发展的阶段，大量科研成果得到了国际的认可。总的来说，中国国内有机氟化学的发展也正是国家整体发展趋势下的一个缩影。

1.1.2 有机氟化学的现状及应用

经过多年的发展，有关各领域有机氟化学的新的研究报告还在不断涌现：2012 年，美国斯克里普斯研究所的巴兰集团^[15]报告了他们的最新研究成果，他们的三氟甲基源为CF₃SO₂Na，通过一个特殊的自由基机理反应，一步实现了芳香杂环的三氟甲基化反应，该反应产率中上，有进一步应用研究的价值（图1.4）。

图 1.4 芳香杂环的三氟甲基化反应

Fig 1.4 Trifluoromethylation of aromatic heterocyclic rings

2004 年，Hartwig 等^[16]合成了新型化合物（dppz）Pd（o-tol）-CF₃（1-20A），该化合物在 130 ℃ 下加热数天不会发生变化，十分稳定。但是，如果 1-20A 中的三氟甲基被取代为三氟乙基，即(dppz)Pd(o-tol)-CH₂CF₃（1-20B）时，该化合物在 110 ℃ 下加热 36 h 可以以 96% 的产率得到 ArCH₂CF₃，这是一种全新的合成含氟元素的芳香化合物的方法。而该结构的变体 LnPdArCF₃（1-20C） 在 40 ℃ 下保持 4 h 可以以 99% 的产率得到产物 ArCH₃（图1.5）。

图 1.5 Hartwig 的反应研究

Fig 1.5 Study on the reaction of Hartwig

2012 年，刘国生研究小组^[17]开发了一种全新的钯催化剂体系，在此体系下，用CF₃TMS作为氟化试剂，成功地进行了三氟甲基化反应。该反应利用钯做催化剂，反应条件温和，在常温即可发生，这为合成含三氟甲基化合物发展了新的方法（图1.6）。

图 1.6 钯催化下活泼烯烃的氧化芳基三氟甲基化反应

Fig 1.6 Oxidation of aryl trifluoromethylation of active olefins catalyzed by Palladium

经过多年的发展，有机氟化合物已经越来越复杂，各方面的基础理论已经成熟，并越来越多地用于我们的生活。据统计，每年市场上出售的新药中，含氟原子的有机物占到了大约有 15-20% ^[18]，如：广谱抗菌药物 Ciprofloxacin（环丙沙星）、肠道寄生虫驱除药物 Flubendazole（氟苯达唑）、胃溃疡治疗药物 Lansoprazole（兰索拉唑）、血脂调节药物 Lipitor（立普妥）等（图1.7）。

图 1.7 含氟原子的部分药物

Fig 1.7 Some drugs containing fluorine atoms

氟元素作为非金属性最强的元素，其在含氟的药物分子中的含量很低，却往往对整个药物分子具有举足轻重的作用，每个氟原子的引入都是有目的性，有规划性的。在向药物结构分子引入氟原子的过程中，三氟甲基是常见的一种引入形式，本文即是研究通过一系列反应将三氟甲基引入目标分子。

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