第一章 文献综述

1.1 1,4二氢吡啶概述

1,4- 二氢吡啶类化合物是医药和生物方面非常重要的一类化合物，其中最

重要的是作为钙拮抗剂在临床上广泛应用。

二氢吡啶类(dihydropyridine，DHP)钙拮抗剂，俗称”地平类降压药”，为20 世纪60 年代后期研究开发出来的一类新型药物，现在已经成为治疗高血压疾病最重要的药物类别之一。第一代DHP 钙拮抗剂又称短效DHP 钙拮抗剂，代表药物有尼卡地平和硝苯地平等，其体内半衰期(t1/2)及药效持续时间均较短；第二代DHP 也称长效DHP 钙拮抗剂，如尼群地平、尼索地平和贝尼地平等，与第一代DHP 钙拮抗剂相比，第二代DHP 钙拮抗剂药效持续时间显著延长，但其水溶性较差，即使药物在体内完全释放，生物利用度也较低；第三代DHP 钙拮抗剂克服了前两代DHP 钙拮抗剂药效持续时间短及生物利用度低的缺点，代表化合物有拉西地平和氨氯地平等。

第一、二代DHP 钙拮抗剂大多为水难溶性化合物，且吸收过程中会发生首过效应，从而导致其生物利用度较低；另外，此类药物药效持续时间通常比较短，若要达到平稳降压的目的则需要让患者频繁服药，因此依从性较低。然而这些药物又有其独特的临床价值而不能被取代，因此，除了通过大规模的有机合成和筛选工作来获得生物利用度和t1/2均显著改善的新型DHP 钙拮抗剂外，研究人员也尝试对现有的DHP 钙拮抗剂进行剂型改进，以达到改善其药动学及药效学特性的目的。

国内外有关DHP 钙拮抗剂剂型改进方面的研究成果有：1.采用脂质体技术、环糊精包合技术和固体分散技术等手段，提高药物的体内溶出度；通过改变给药途径如静脉给药、口腔黏膜给药或鼻腔给药以避免首过效应以及改善药物在体内的吸收，进而提高生物利用度。2.开发DHP 钙拮抗剂类药物的缓控释制剂，一方面可减少给药次数，提高疗效及病人的依从性；另一方面也能使病人血压平稳下降，用药更为安全。

1.2 Hantzsch反应介绍

1882年，德国化学家Hantzschd在研究吡啶衍生物的合成时，以乙酰乙酸乙酯、醛和氨为原料，在回流条件下，通过环化缩合首次发现了3,5-二乙酯基-1,4-二氢吡啶，并发表了以他名字命名的合成方法#8212;#8212;Hantzsch反应[1]。在后来的研究中发现，该反应具有通用性，不同的β-二羰基化合物与醛和氨反应，可得到不同的二氢吡啶衍生物。因此该反应成为最著名的有机化学反应之一，是合成各种二氢吡啶衍生物和吡啶衍生物最简便的方法。

Hantzsch反应是由一分子醛、两分子β-二羰基化合物和一分子氨环化形成1,4-二氢吡啶衍生物[2]。在二氢吡啶环中含有两个双键，通过氮原子上的孤对电子形成共轭大π键，导致产物会对紫外-可见光区的光线产生吸收，人们在这一原理的启发下建立了测定甲醛的乙酰丙酮分光光度法，广泛应用于空气、水质、涂料中的甲醛检测[3-5]