文 献 综 述

1.酮酰胺^[1]

1.1酮酰胺介绍

α-酮酰胺及其衍生物是一类重要的胺类化合物。广泛存在于天然产物和药物中间体中，具有广泛的应用前景。这类化合物的传统合成方法是采用α-酮酸的胺解。由于α-酮酰胺具有双官能团羰基、酰胺基和较多的反应中心，使其具有比一般化合物更重要的特殊化学性质。在很多研究中可以看到酮酰胺这种结构，并且酮酰胺结构普遍存在于有机合成，药物分子中。在过去的一百多年里，许多基于羰基的人名反应为有机合成化学做出了重要的贡献。比如，通过Claisen缩合可以方便地合成β－酮酯类化合物，进而可以用于合成各种各样的环状分子。通过Mannish反应，可以在羰基的α位成功地进行胺甲基化反应。特别的，在由二甲胺与甲醛生成的Eschenmoser盐是一种活性很强的二甲氨基甲基化试剂，经过Mannish反应之后的叔胺还可进行进一步的甲基化进而消除，创造性地得到α，β不饱和酮酯。通过Witting反应，可以方便的将羰基进行烯基化反应。除了以上这些，还有Knoevenagel反应，Reformatsky反应，Cannizarro反应等等^[2]，极大的丰富了基团之间的转换，对合成化学具有重要的意义。后来，人们在醛基的活性氢和羰基的α和β位又进行了一系列的氧化偶联反应，得到了酰胺、酯、酮酰胺、酮酯等更加复杂，也具有更高附加值的产品。故近年来此类化合物的合成引起科研工作者的广泛关注。该化合物是许多重要生物活性物质的有机中间体，而且是许多天然产物和药物的关键骨架。目前传统的合成酮酰胺的方法，不仅反应过程复杂、条件苛刻、步骤繁多，并且试剂毒性较大，产率较低，难以推广和应用，因而，酮酰胺类化合物的高效绿色的成为研究的热点^[3]。

2. 酮酰胺类化合物

2.1促食素受体拮抗剂

经过美国迈阿密底特律的亨利福特医院睡眠中心的研究表明，促食素受体拮抗剂能够成为一种新的失眠治疗方法。

2.2 细胞因子抑制剂

细胞因子抑制剂作为一种免疫功能的促进剂，对增强免疫力是至关重要的，但在某些情况下，过多细胞因子可导致一些免疫病理反应，使得免疫应答失调，为此在体内的细胞因子网络调节中，细胞因子抑制剂担负了重要的作用。

2.3 水解酶抑制剂

2.4 核受体拮抗剂

核受体在调控机体正常生理功能时，可单独作用，也可与自身或核受体家族中其他成员形成二聚体来发挥作用，并且配体对同源或异源二聚体中RAR的选择性激活作用可引起不同的生物效应，因此RAR长期以来一直是新药研究的热点领域。

3合成方法

传统的方法有：酮酸或者酮酰卤的酰胺化；α羟基酰胺或者α氰基酰胺的氧化；1,2-二羰基氰的酰胺化；卤代芳香烃的双羰基酰胺化等^[4]。但是，在这些传统的方法中，存在一定的局限。底物比较昂贵，难以制备，或者是反应条件苛刻，收率不高。所以为了寻找更加方便、经济的合成酮酰胺的方法一直是一个挑战。在2009年得到了突破，2009年，Jiao等人成功的通过一步法偶联苯乙炔类化合物与胺类化合物制备酮酰胺类化合物^[5]。该方法，相对于之前的方法，底物简单、操作方便，引起了化学家们极大的热情。很快，同样的团队在2011年成功的将苯乙醛类化合物与胺类化合物偶联制备了酮酰胺类化合物^[6]。几乎在同时，Ji报道了以更简单的苯乙酮为起始原料，一锅法偶联胺类化合物制备酮酰胺。在后来的几年里，众多的起始原料被用于类似的偶联来合成酮酰胺，比如苯乙炔^[7]，苯乙烯^[8]，苯乙醛^[9]，苯乙酮^[10]，乙基苯^[11]，苯基乙二醛^[12]，甲基苯甲醇^[13]等。总结这些反应实例，我们发现该反应历程多以TBHP或者氧气作为氧化剂。当以氧气作为氧化剂时，必须搭配相应的金属催化剂，其中用的最多的是铜盐。当以TBHP做氧化剂时，一般会搭配以碘，NIS等氧化剂。以氧气为氧化剂时，金属催化剂的应用限制了此类方法的工业应用前景。以TBHP为氧化剂时，TBHP相对较贵，增加了生产成本。所以，我们希望利用更廉价的氧化剂，比如过氧化氢，次氯酸钠等达到和TBHP相同的作用来合成酮酰胺。此外，我们希望进一步扩增该反应的适用范围，寻找更多的起始原料，来丰富该反应，扩大该反应在合成化学中的应用。

3.1金属催化

3.1.1氮杂环卡宾铜催化剂

利用稳定的氮杂环卡宾铜催化剂，实现了碘苯和二级胺的插碳反应，可以高效率合成α-酮酰胺。相比于以前报道的钯催化羰基化的反应。该反应具有催化剂价廉、低毒等优点。

3.1.2铜催化剂

Eq1

铜催化炔烃和伯胺进行反应。这是一个自由基过程，同时阐明氧气对这个自由基过程起着非常重要的作用。

反应机理如下：

Eq2

用氧气做氧化剂，实现了铜催化丙醛和仲胺的氧化偶联。由于用氧气做氧化剂，副产物仅仅是水，很好的体现了绿色化学的理念。

反应机理如下：

3.2非金属催化

3.2.1TBAF/Cs₂CO₃

芳基乙酰胺在四丁基溴化铵（TBAF）和碳酸铯存在的条件下合成了α-酮酰胺。

3.2.2NaHMDS

强碱催化腈甲酰胺的酰基化反应，高效率地合成了α-酮酰胺。

4小结

酮酰胺是一种生物活性化合物的重要结构基序，它的发现被广泛用于有机分子的合成。现代主要合成酮酰胺的方法有一锅法通过阳极氧化直接制备。氧气是一种理想的氧化剂，提供有吸引力的学术和工业前景。明显，氧气氧化反应对有机分子的功能化一直是长期存在的，在化学以及生物学有着巨大的重要性。在过去的几十年中，炔烃已广泛应用于通过转变金属催化的有机合成反应中^[14]。最近取得了很大的突破，涉及交叉脱氢偶联（CDC），反应的末端炔烃的C-H键活化，一个新的C-C、C-N、或C-P键的生成。然而促成的这种以分子氧为氧化剂仍然是一个具有挑战性的研究领域。耦合并进一步发生炔烃的氧化已经很少被研究，使用双相结合氧为氧化剂，通过激活分子氧反应将大大拓宽交叉领域，提供更多的功能性产品。在此，第一次，我们提出了新的金属催化氧化胺化反应合成α-酮酰胺。使用氧气为氧化剂，完成分子氧的活化反应。虽然在酮酰胺的合成方面已经进行了大量的研究，但更适用、更温和、更高效的合成方法仍然处在高需求的地位。在最近的几年里，在羰基的β位进行氧化偶联的反应得到了一定的发展，在羰基的β位进行芳基化，烯基化等反应过程已经实现。这些反应历程几乎都是需要Pd或者Ni催化。2016年，Su成功地采用铜催化实现在羰基的β位进行氨基化，醚化，偶联活性亚甲基等，取得了巨大突破^[15]。我们希望可以通过筛选催化剂从而寻求更加经济可靠的金属催化剂，并且还希望能够通过条件摸索扩大胺的适用性。通过对酮酰胺传统合成方法以及现代方法的研究，探索寻找更优条件，实现由苄醇一步法合成酮酰胺。

参考文献

[1] 龚久涵，朱正吗，卢琳，郭生梅，蔡虎.铜催化的芳基酮及其衍生物氧化酰胺化合成α-酮酰胺的反应研究.[J]南昌大学化学学院.10.6023.

[2] Singh, R. P.; Shreeve, J. M., One-pot route to new alpha,alpha-difluoroamides and alpha-ketoamides. Journal of Organic Chemistry 2003, 68, 6063-6065.

[3] Chiou, A.; Markidis, T.; Constantinou-Kokotou, V.; Verger, R.; Kokotos, G., Synthesis and study of a lipophilic alpha-keto amide inhibitor of pancreatic lipase. Organic Letters 2000, 2, 347-350.

[4] Dubowchik, G. M.; Vrudhula, V. M.; Dasgupta, B.; Ditta, J.; Chen, T.; Sheriff, S.; Sipman, K.; Witmer, M.; Tredup, J.; Vyas, D. M.; Verdoorn, T. A.; Bollini, S.; Vinitsky, A., 2-aryl-2,2-difluoroacetamide FKBP12 ligands: Synthesis and X-ray structural studies. Organic Letters 2001, 3, 3987-3990.

[5] Wasserman, H. H.; Petersen, A. K.; Xia, M. D., Application of acyl cyanophosphorane methodology to the synthesis of protease inhibitors: poststatin, eurystatin, phebestin, probestin and bestatin. Tetrahedron 2003, 59, 6771-6784.

[6] Liu, J.; Zhang, R.; Wang, S.; Sun, W.; Xia, C., A General and Efficient Copper Catalyst for the Double Carbonylation Reaction. Organic Letters 2009, 11, 1321-1324.

[7] Mupparapu, N.; Khan, S.; Battula, S.; Kushwaha, M.; Gupta, A. P.; Ahmed, Q. N.; Vishwakarma, R. A., Metal-Free Oxidative Amidation of 2-Oxoaldehydes: A Facile Access to alpha-Ketoamides. Organic Letters 2014, 16, 1152-1155.

[8] Zhang, C.; Zong, X. L.; Zhang, L. R.; Jiao, N., Copper-Catalyzed Aerobic Oxidative Cross-Dehydrogenative Coupling of Amine and alpha-Carbonyl Aldehyde: A Practical and Efficient Approach to alpha-Ketoamides with Wide Substrate Scope. Organic Letters 2012, 14, 3280-3283.

[9] Mupparapu, N.; Battini, N.; Battula, S.; Khan, S.; Vishwakarma, R. A.; Ahmed, Q. N., Aminocatalytic Cross-Coupling Approach via Iminium Ions to Different C-C Bonds. Chemistry-a European Journal 2015, 21, 2954-2960.

[10] Shao, Y.; Wu, Z. H.; Miao, C. B.; Liu, L., Mild gold-catalyzed aerobic dehydrogenative coupling of amines and phenylglyoxal derivatives. Journal of Organometallic Chemistry 2014, 767, 60-64.

[11] Zhang, F.-L.; Hong, K.; Li, T.-J.; Park, H.; Yu, J.-Q., Functionalization of C(sp(3))-H bonds using a transient directing group. Science 2016, 351, 252-256.

[12] Jeffrey, J. L.; Petronijevic, F. R.; MacMillan, D. W. C., Selective Radical-Radical Cross-Couplings: Design of a Formal beta-Mannich Reaction. Journal of the American Chemical Society 2015, 137, 8404-8407.

[13] Huang, Z.; Sam, Q. P.; Dong, G., Palladium-catalyzed direct beta-arylation of ketones with diaryliodonium salts: a stoichiometric heavy metal-free and user-friendly approach. Chemical Science 2015, 6, 5491-5498.

[14] Terrett, J. A.; Clift, M. D.; MacMillan, D. W. C., Direct beta-Alkylation of Aldehydes via Photoredox Organocatalysis. Journal of the American Chemical Society 2014, 136, 6858-6861.

[15] Petronijevic, F. R.; Nappi, M.; MacMillan, D. W. C., Direct beta-Functionalization of Cyclic Ketones with Aryl Ketones via the Merger of Photoredox and Organocatalysis. Journal of the American Chemical Society 2013, 135, 18323-18326.

1、 课题研究内容

本课题结合对α-酮酰胺合成方法的文献检索，利用简单易得的起始原料，探索了新的催化剂和对反应条件进行优化，最终得到了合成α-酮酰胺的较优良的方法。

2、 课题研究方案

结合相关文献，本课题主要针对催化剂进行筛选，拟采用的合成路线如下图所示：

利用铁催化实现α-甲基苯甲醇类化合物和胺类化合物之间的氧化偶联生成α-酮酰胺。在本课题具体实验的过程中，可能遇到的问题包括：

1. 对反应条件进行摸索，选用何种催化剂、溶剂等等；

2. 反应的投料顺序及投料比如何选择及实验中关键之处如何操作。

3. 反应收率的提高及实验后处理，产物提纯等等。