摘 要

α-酮酸酯是普遍存在于生物活性大分子中的一种结构简单而又特殊的重要结构单元，具有相邻的两个羰基，反应中心多而呈现出比一般化合物更为特殊的化学性质。α-酮酸酯良好的生物活性使它在药物合成方面有着重要作用，如抗肿瘤药物，抗高血压药物等。除此之外，它也是合成各种杂环化合物、糖类、蛋白质、核糖、酶抑制剂及生物碱等的重要中间体，α-酮酸酯对于许多更进一步的功能性转化也扮演着重要的合成前体的作用。

本论文研究了一种利用微流控芯片反应器在非金属催化体系下将苯乙酮类化合物和醇类化合物氧化偶联高效连续制备α-酮酸酯的新方法。该方法利用微流控芯片反应器的高效传质、传热优势以及封闭、连续的工艺特点大幅提高产物收率、降低碘的用量、缩短反应时间在几十秒内，具有良好的底物普适性。

关键词：流控芯片反应器；氧化偶联；α-酮酸酯；非金属催化

Microfluidic synthesis of α-ketoesters via oxidative coupling of acetophenones with alcohols

Abstract

The α-ketoesters, as an important and prevalent structural element of numerous biologically active molecules, have attracted considerable interest of chemists all over the world. They have double carbonyl functional groups, the special structure determines not only its lively nature, but also that these kind of compounds are difficult to be stable in the nature. The biological activity of α-ketoesters is magnificent. It plays an important role in the synthesis of drugs, such as anticancer drugs, anti-hypertensive drugs, anti-eye drugs, etc. In addition to this biological application, α-ketoesters also act as versatile synthetic precursors for plenty of further functional transformations.

An efficient and novel method for the synthesis of α-ketoesters has been developed via oxidative coupling of acetophenones with alcohols in a microfluidic chip reactor under TBHP/I₂/DBU conditions, which uses lower amount of iodine, affords a higher products yields and shorter reactions times. What’s more, a wide variety of α-ketoesters has been obtained and a scale-up continuous flow system is also feasible.

Key words：Microfluidic chip reactor; Oxidative coupling; α-ketoesters; Nometal catalysis

目 录

摘要 I

Abstract II

第一章 绪论 1

1.1 α-酮酸酯 1

1.1.1 α-酮酸酯概述 1

1.1.2 α-酮酸酯及其衍生物的重要意义 1

1.2. α-酮酸酯的生物活性 1

1.2.1 肾素抑制剂 1

1.2.2 凝血酶抑制剂 1

1.2.3 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂 1

1.2.4 中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂（NEI） 2

1.3 α-酮酸酯的合成方法 2

1.3.1 α-酮酸酯的早期经典合成 2

1.3.1.1 格林试剂与草酸二乙酯反应 2

1.3.1.2 双羰基化法 3

1.3.1.3 氧化法 3

1.3.1.4 水解法 4

1.3.2 α-酮酸酯合成新方法 4

1.4 微流控技术 5

1.4.1 微流控技术的概念 5

1.4.2 微反应器的概念与分类 5

1.4.3 微流控芯片反应器 5

1.5 课题来源及研究内容 5

1.5.1 课题来源 5

1.5.2 研究内容 5

第二章 实验部分 7

2.1 实验方案设计 7

2.2 实验仪器和实验试剂 8

2.2.1 实验仪器 8

2.2.2 实验试剂 8

2.3 实验步骤 10

第三章 结果与讨论 12

3.1 反应条件的优化 12

3.1.1 在传统反应瓶中反应条件的优化 12

3.1.2 在微流控芯片反应器中反应条件的优化 13

3.1.2.1 碘的用量对反应的影响 14

3.1.2.2 停留时间对反应的影响 14

3.1.2.3 芯片温度对反应的影响 15

3.2普适性的探究与底物扩增 15

3.2.1苯乙酮类衍生物与苯乙醇合成α-酮酸酯 15

3.2.2 苯乙酮醇类衍生物合成α-酮酸酯 16

3.3 放大实验与反应机理 17

3.3.1 连续流放大实验 17

3.3.2反应机理推测 17

第四章 总结与展望 19

4.1总结 19

4.2 展望 19

参考文献 20

致 谢 23

第一章 绪论

1.1 α-酮酸酯

1.1.1 α-酮酸酯概述

α-酮酸酯具有两个羰基，是重要的双官能团结构，其性质活泼且不稳定所以在自然界中α-酮酸酯及其衍生物很少能够单独存在，α-酮酸酯是一种具有生物活性和药物活性的重要物质。

1.1.2 α-酮酸酯及其衍生物的重要意义

α-酮酸酯及其衍生物在药物的研发和合成过程中有着十分广泛的应用。包括抗病毒药，抗高血压药，抗肿瘤药等等。因其具有多种得生物学活性，所以有较好的开发价值和研究价值。为使α-酮酸酯及其衍生物有良好的发展，在此我们就其发展趋势进行讨论，阐述其存在的重要意义。

1.2 α-酮酸酯的生物活性^[1]

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