1. 研究目的与意义（文献综述）

克唑替尼（crizotinib），化学名称为3-[(r)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，是由辉瑞公司研发的多靶点小分子酪氨酸激酶受体抑制剂，2011年获美国fda批准上市，用于治疗间变性淋巴瘤激酶（alk）阳性的晚期或转移性的非小细胞肺癌（nsclc），成为全球第一个口服的eml4-alk融合基因抑制剂，也推动了靶向药物向个体化治疗的发展。克唑替尼是一种atp竞争性小分子酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制c-met/肝细胞生长因子受体（hgfr）和alk两种酪氨酸激酶以及它们的致癌变异体。

met蛋白酪氨酸激酶是肝细胞生长因子的细胞表面受体，c-met 14外显子突变、基因扩增和蛋白过表达等可导致hgf/c-met信号通路的异常激活，从而引起多种生物效应，通过增强肿瘤细胞增殖、存活、侵袭及血管生成而促进nsclc的发生发展。有体外研究发现克唑替尼能选择性抑制细胞met蛋白的磷酸化，同时抑制依赖met的细胞增殖、迁移和侵袭，从而抑制肿瘤发展。

约2%~7%的nsclc患者存在alk基因重排，国内nsclc患者alk阳性率约为3.3%~6.1%，其中eml4-alk融合基因最为常见。该融合基因包含了部分eml4基因和alk基因，该融合激酶通过自身磷酸化活化下游mapk、pi3k/akt、jak/stat3等通路，导致细胞具有致癌性。克唑替尼的主要机制为抑制alk激酶与atp的结合及结合之后的自身磷酸化，从而抑制激酶的激活，降低激酶活性，达到抗肿瘤作用。

2. 研究的基本内容与方案

(1) 克唑替尼合成工艺研究

制备克唑替尼的关键和难点在于其关键手性中间体(s)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的合成。文献报道了多种合成方法，不对称催化合成需要制备手性催化剂，其中过渡金属和手性配体价格昂贵，且反应条件相对苛刻；酶催化法所需的生物酶不易获得，反应条件苛刻，反应步骤多等限制了其进一步应用；手性拆分法步骤繁琐，收率较低等。本设计以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为原料，以二异松莰基氯化硼为手性还原试剂，实现了对克唑替尼关键手性中间体(s)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的不对称合成。

合成克唑替尼的完整的工艺路线为：以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为原料，以二异松莰基氯化硼为手性还原试剂，合成中间体(s)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇，中间体经mitsunobu反应、还原、溴代、suzuki偶联并脱除boc保护成功合成克唑替尼。

3. 研究计划与安排

第1-2周：查阅文献，确定合成方案，完成开题报告。

第3-6周：完成克唑替尼的工艺流程，完成工艺衡算、设备选型和车间布置等设计任务。

第7-12周：完成带控制点的工艺流程图、主要设备的装配图、车间布置图的cad制图。

4. 参考文献（12篇以上）

[1] 李灵. 克唑替尼的合成进展[j]. 广东化工, 2016, 16(43): 289-290.

[2] 张杰，李国贤，乔萍，罗宏军，梁文，薛涛. 克唑替尼关键中间体(s)-1-( 2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的不对称合成[j]. 合成化学，2017, 25(9): 779-783.

[3] 弓添添，肖美娟，陈樱，何钰书，王普. 克唑替尼药物关键手性中间体合成进展[j]. 浙江化工, 2018, 49: 10-14.