摘 要

阿昔洛韦是一种高效广谱抗病毒药，具有抗单纯疱疹病毒（HSV）和水痘-带状疱疹病 毒（VZV）活性。耳部HSV和VZV感染，表现为严重的耳痛和耳部局部皮肤疱疹，当前 临床采用口服阿昔洛韦治疗，但阿昔洛韦口服生物利用度低。设计阿昔洛韦滴耳液，可局 部用药将更高浓度的抗病毒药递送到感染部位。

阿昔洛韦在水中溶解度低，为制成液体制剂，采用热熔挤出技术增加药物溶出速率。本设计旨在完成年产1500万支阿昔洛韦滴耳液的生产车间设计。设计内容包括工艺流程的确定、物料和能量的相关衡算、设备的选型和计算、工艺及设备的初步布置和厂房建筑形式及尺寸设计。本次设计严格按照《药品生产质量管理规范（2010版）》（GMP）要求进行，通过查阅国内外关于阿昔洛韦无菌液体制剂车间工艺设计等相关文献资料，确定工艺流程，并在衡算的基础上对生产设备进行选型，完成生产车间的设计。

关键词：阿昔洛韦；滴耳液；车间设计

Abstract

Acyclovir is a highly effective broad-spectrμm antiviral drug with anti-herpes simplex virus (HSV) and varicella zoster virus (VZV) activity. Toward HSV and VZV infection in the ear, which manifests as severe ear pain and local skin herpes in the ear, clinical oral acyclovir treatment has low bioavailability. Acyclovir ear drops are designed to deliver a higher concentration of antiviral drugs to the site of infection.

Acyclovir has a low solubility, and in order to make a liquid preparation, a hot melt extrusion technique is used to increase the dissolution rate of the drug. This design is designed to complete the production workshop design with an annual output of 15 million acyclovir ear drops. The design includes process determination, material and energy related accounting, equipment selection and calculation, process and equipment preliminary layout, and plant building form and size design. This design is strictly in accordance with the GMP requirements. By reviewing the relevant literatures on the process design of acyclovir aseptic liquid preparation workshop, the process is determined and the materials and energy balance are determined. On the basis of calculation, the production equipment is selected and the layout design of the workshop is completed.

Key words: acyclovir ; ear drops; workshop design

目录

第1章 绪论 1

1.1 阿昔洛韦滴耳液简介 1

1.1.1 阿昔洛韦滴耳液的背景及来源 1

1.1.2 药理作用 1

1.1.3 剂型选择及其特点 2

1.1.4 本设计的目的和意义 3

1.2 产品方案 3

1.2.1 产品简述 3

1.2.2 处方 3

1.2.3 滴耳液的容器与处理 4

1.3 产品设计 5

1.3.1 设计要求 5

1.3.2 设计原则、依据 5

第2章 工艺设计 6

2.1 生产制度、规模 6

2.2 工艺流程图 6

2.3 生产工序 7

2.3.1 原料药与辅料的预处理 7

2.3.2 注射用水的制备 7

2.3.3 滴耳液的配制 7

2.3.4 滴耳液的滤过 7

2.3.5 滴耳液的灌封 8

2.3.6 容器清洗与灭菌 8

2.3.7 设备的清洁灭菌 8

2.3.8 滴耳液的质量检查 8

2.3.9 印字和包装形式 8

第3章 物料和热量衡算 9

3.1 衡算基础 9

3.2 容器、原料计算 9

3.2.1 容器计算 9

3.2.2 原料计算 9

3.2.3 生产用水计算 11

3.3 热量衡算 12

第4章 设备选型与计算 13

4.1 热熔挤出机 13

4.2 制药用水站 13

4.2.1 注射用水装置 13

4.2.2 纯水制取装置 13

4.3 配料罐 14

4.4 过滤装置 15

4.4.1 粗滤装置 15

4.4.2 除菌过滤装置 16

4.5 滴耳液生产联动线 16

4.6 灯检机 16

4.7 贴标机 17

4.8全自动纸盒装盒机 17

4.9热收缩包装机 18

4.9 主要设备一览表 18

第5章 车间布置 18

5.1 厂址选择 19

5.2 车间布置 19

5.3空气净化系统设计 20

5.3.1 选择送风方式 20

5.3.2 送风量计算 20

5.4 附属设施 21

5.4.1 制药用水站 21

5.4.2 锅炉房 21

5.4.3压缩空气站 21

5.4.4 废水处理站 21

第6章 非工艺设计 22

6.1 劳动安全 22

6.1.1 防火防爆 22

6.1.2 防雷防静电 22

6.1.3 采光与照明 22

6.2 劳动保护 22

6.3 三废治理 23

参考文献 24

致谢 26

第1章 绪论

1.1 阿昔洛韦滴耳液简介

1.1.1 阿昔洛韦滴耳液的背景及来源

阿昔洛韦（9-[{2-羟基乙氧基}甲基]-9H-鸟嘌呤; Acyclovir; ACV; Zovirax）又名无环鸟苷，是一种合成的脱氧鸟苷类似物，为一种高效广谱的抗病毒药。阿昔洛韦是继第一代核苷类抗疱疹病毒药物碘苷、第二代阿糖胞苷后，发展出的第三代合成的核苷类抗疱疹病毒药^[1]。

阿昔洛韦主要用于人类单纯疱疹病毒（HSV）所导致的初发或复发性皮肤、粘膜、外生殖器感染及免疫缺陷者发生的HSV感染^[2]。阿昔洛韦对水痘-带状疱疹病毒（VZV）有效，对VZV的效力大约为对单纯疱疹病毒1型（HSV-1）和单纯疱疹病毒2型（HSV-2）的效力的十分之一，可用于免疫缺陷者的并发水痘感染^[2]。阿昔洛韦对抗巨细胞病毒（CMV）的活性较低，临床应用的给药浓度没有抑制CMV的活性^[9]。可抑制生殖感染细胞中Epstein-Barr病毒（EBV）的复制，但不影响EBV潜伏或持续感染^[3]。

带状疱疹耳鸣由面神经的齿状神经节中潜伏的水痘-带状疱疹病毒（VZV）的再激活引起，导致内耳、中耳和外耳的病毒感染^[4]。带状疱疹耳鸣初始表现为耳后、颈肩和头部带状分布或密集成群疱疹，皮肤有灼烧感^[5]。大约一周病程后发生耳痛。最终表现可能包括耳鸣、听力损失或平衡困难，为内耳感染引起的症状。内耳的感染的感染因子除VZV外，还可能有巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒（HSV）。带状疱疹耳鸣通常采用核苷类抗疱疹病毒药阿昔洛韦或伐昔洛韦治疗^[6]。

阿昔洛韦于1977年由美国药理学家Gertrude Belle Elion首次设计并合成，他因此获得1988年诺贝尔医学奖。Schaeffer等在其后的研究证实阿昔洛韦具有抗疱疹病毒作用^[1]。阿昔洛韦于1982年获得批准^[3]，开发有局部乳膏剂、口服制剂、静脉注射类剂型。在美国以外的国家和地区，阿昔洛韦还可用作局部滴眼剂和皮肤软膏等^[9]，是当今最畅销的抗病毒药物之一^[7]。阿昔洛韦与其前药伐昔洛韦仍然是HSV和VZV感染的主要治疗方法。临床使用阿昔洛韦预防HSV或VZV血清阳性感染者是标准治疗方法，其显著降低了由这些病毒引起的疾病发病率^[3]。

1.1.2 药理作用

阿昔洛韦发挥抗病毒活性来治疗VZV引起的耳部带状疱疹。阿昔洛韦（ACV）的抗病毒机制为：阿昔洛韦进入感染细胞，首先被病毒编码的胸苷激酶选择性磷酸化为单磷酸衍生物，然后被细胞的核苷激酶进一步转化为三磷酸-活性衍生物(ACV-TP)。 ACV-TP形式是病毒DNA聚合酶的竞争性抑制剂，ACV-TP通过模拟核苷酸与病毒DNA聚合酶结合，混入病毒DNA并中止其延伸^[8]。

阿昔洛韦对被病毒编码的胸苷激酶的亲和力是对正常细胞胸苷激酶（TK）的约200倍，正常细胞无法使ACV磷酸化，故阿昔洛韦显示出对病毒的高选择性和对正常细胞的低毒性^[8]。

1.1.3 剂型选择及其特点

阿昔洛韦口服生物利用度仅15-30％，患者需要大剂量口服进行治疗，高剂量会导致患者出现恶心、腹泻、皮疹或头痛等不良反应。静脉注射阿昔洛韦治疗方式也不甚理想，局部药物外渗后可能导致炎症和静脉炎发生^[9]。核苷类抗疱疹病毒类药物的研发非常活跃，与阿昔洛韦相比，新一代药物伐昔洛韦、泛昔洛韦口服生物利用度高，不良反应少^[1]。为继续应用阿昔洛韦并提高其市场竞争性，阿昔洛韦可开发新的局部用药剂型。

在用阿昔洛韦治疗耳部感染时，局部递送相对于全身递送具有许多优点。这些优点包括：

可以将更高浓度的抗病毒药递送到感染部位；

局部给药的药物相比于口服给药、全身给药等，没有全身作用；

局部递送允许改变局部微环境，有利于耳道恢复；

耳部局部药物通常比同类全身药物便宜^[10]。

因此本设计所选用的剂型滴耳液适用于阿昔洛韦。阿昔洛韦作为生物药剂学分类系统（BCS）IV类药物，具有极低溶解度和渗透性^[11]。市面上阿昔洛韦液体制剂在温度低于10℃时容易析出针状结晶，体温温热后可溶解，虽然不影响产品质量，但可能降低患者顺应性以及带来一些不良反应^[12]。耳用溶液剂必须是没有沉淀或异物的澄清溶液^[17]，阿昔洛韦作为难溶性药物制成滴耳剂，需要提高其溶解度。

目前有多种用于增加ACV溶解的各种方法，包括微粉化、纳米悬浮液、固体分散体、与环糊精的包合复合物、共结晶、微乳液制剂。本设计采用热熔挤出技术制备阿昔洛韦固体分散体。热熔挤出技术是国外制备固体分散体的主导技术，由于其适应无菌制剂的生产特性，已经从高分子行业引入制药行业。该技术使穿过该空间的多相、多组分物料的粒径持续减小，同时彼此间交换空间位置，最终实现分子水平的混合。在出口处通过膜孔赋形，药物以分子状态溶解于载体中，混合为单相物质。

在兔的阿昔洛韦血浆浓度试验中，摄入单剂量的阿昔洛韦纯物质分别作为溶液和固体分散体，固体分散体显示出5倍的AUC值^[11]。羟丙甲纤维素（HPMC）可成功用作水溶性差的药物改善溶出率的载体^[11]，通过制备无水阿昔洛韦与羟丙甲纤维素的固体分散体，再溶于注射用水中制成滴耳液，可以增加产品稳定性，即使低温下也不易析出结晶。

1.1.4 本设计的目的和意义

本设计的目的是根据原料药阿昔洛韦的部分处方前研究特性，来阐明其滴耳液剂型的合理性和可行性，然后进行相应的处方、规格的确定。通过进行阿昔洛韦滴耳液的生产工艺初步设计，确定其无菌生产特性，并且围绕生产工艺流程开展车间布局、制药用水、和空气净化系统等项目的设计。本生产车间设计严格按照GMP要求进行，通过运用相关的工程技术，完成一个保证质量、安全高效、经济实用的大批量生产的工艺和布局。

通过本设计训练，我们从最基本的生产车间工艺规划、理论和制药工业生产实践中得到对工程设计问题的初步认识，掌握了设计原则。通过考虑各种因素和条件，解决生产车间设计、分析生产过程中可能遇到的问题，进而提出解决方案，论证了设计方案的可靠性。

1.2 产品方案

1.2.1 产品简述

药品名称 阿昔洛韦滴耳液

英文名 Acyclovir Ear Drops

类别 抗病毒药

有效成分 阿昔洛韦

分子式 C₈H₁₁N₅O₃

分子量 225.21

精确质量 225.08600

性状 本品为无色的澄明液体

【适应症】

用于治疗HSV、VZV病毒引起的外耳道炎、耳部带状疱疹。

【用法用量】

滴耳，成人一次6~8滴，并进行约10分钟耳浴，根据症状适当增减滴耳次数。

【规格】

5ml：5mg

【贮藏】

遮光、密封保存。

1.2.2 处方

将阿昔洛韦1重量份和载体3重量份混合，加入到热熔挤出机中，调节温度约200℃，转速约为20r/min，制得的阿昔洛韦固体分散体性能最佳^[12]。

处方中各成分及含量如下，有效成分为阿昔洛韦：

表1.1 阿昔洛韦滴耳液处方

将阿昔洛韦固体分散体按处方比例折算后与氯化钠用70%注射用水慢慢搅拌溶解，加热至l00℃，保温半小时；将上述溶液冷却至40℃，加入苯扎溴铵，药液经0.45μm粗滤和0.22μm精滤，过滤后灌装，即得。

处方依据：

渗透压调节剂：氯化钠。

抑菌剂：苯扎溴铵溶液（5%）

苯扎溴铵（新洁尔灭）对金属、塑料无腐蚀性，耐热压灭菌。低浓度用作抑菌剂。本品在耳鼻用药剂防腐剂浓度为0.002-0.02%，本处方浓度为每一万毫升1g，即0.01％。

无Ph调节剂：阿昔洛韦的pK_a值为2.19和9.28，健康的耳道皮肤pH值呈酸性，而外耳炎症患者外耳道pH值升高，为5.5-7.8，耳道的再酸化可能有助于耳道再生进而有助于治疗外耳炎。并且阿昔洛韦在酸性条件下溶解度增大。

表1.2阿昔洛韦的平衡溶解度

1.2.3 滴耳液的容器与处理

容器采用塑料瓶体、内塞、外盖三件套，且应与原料药物或辅料具有良好的相容性。

目前国内滴耳剂内包材生产企业难以避免产品的可见异物和微生物污染风险。制剂企业应严格审计内包材供应商，并且对外购的内包材进一步清洗、灭菌。

内包材灭菌是达到滴耳液无菌性的关键要素之一。多剂量溶液型滴耳液的内包材多为低密度聚乙烯、聚丙烯、聚酯等制成的，由于塑料药包材的特性是不能进行高温灭菌，只能采用低温灭菌法，如环氧乙烷灭菌和过氧化氢灭菌。环氧乙烷灭菌有化学残留的缺点，本设计采用过氧化氢灭菌，优点是广谱灭菌、强效（含芽孢）、灭菌周期短、无有毒残留物，能最终分解为水和氢气、低成本、无需附加通风排水设备、具有良好的物料兼容性。

过氧化氢是强氧化剂，分子具有不对称链结构。过氧化氢分子穿透微生物的细胞膜并与细胞中的过渡金属离子或其他物质相互作用以产生羟基自由基。从而攻击细菌、霉菌、孢子和病毒中的生物大分子如酶和核酸，使微生物失活。过氧化氢在低气态下灭菌，并且具有比在液态下更高的杀孢子能力^[15]。

1.3 产品设计

1.3.1 设计要求

（1）工艺设计应达到科学、完善的要求，并且减少环境污染。

（2）设备、仪器及仪表的选择应该合理、安全、经济。

（3）说明书要达到逻辑、图示、计算一目了然的要求。

1.3.2 设计原则、依据

1、设计原则

设计的生产车间具有一定的先进性、合理性和可行性，满足产量需求的前提下，提高生产效率，提高经济效益，并且有自身的设计特点。

2、设计依据

1. 设计任务书。
2. 设计规范和标准，如《洁净厂房设计规范》、《工业“三废”排放试行标准》。
3. 相关设计基本材料，如设计规模，产品计划，工艺流程，车间组成，运输要求，劳动力配额等。 以及厂区的地形，地形，地质，水文，气象和地区的自然条件。

第2章 工艺设计

2.1 生产制度、规模

生产能力：1500万支/年。

生产天数：250天/年。