摘 要

基于双单齿配体策略的（SP³)-H键芳基化反应可以实现大分子化合物与苯环上的碳原子进行碳碳键的相连，从化学合成的角度来说，可以实现往苯环上加上大分子化合物的构想，因此这道反应在化学合成领域具有十分重大的意义，一些不易合成的抗菌药可以通过这种方法来进行合成，降低了合成难度的同时，也减少了企业的生产成本，从而造福于全世界。

但是目前有关于这个方向的可供参考文献并不多，因此想要进行这一类的反应的研究不是一件简单的事情，同时进行反应研究的同时，还必需考虑到原子利用率的问题，必须要坚持全世界所提倡的绿色化学的问题，因此本文做出了以下的工作。

第一部分，使用3-甲基-2戊酮与对碘苯甲酸甲酯进行反，以过渡金属钯作为催化剂，三氟乙酸银作为氧化剂，单齿配体苯胺可作为一种瞬时导向基团（TDG）。使对碘苯甲酸甲酯与3-甲基-2戊酮脱去碘化氢，从而实现C(sp³ )-H键芳基化反应。随后对反应的条件不断进行筛选，以寻求最高产率。 第二部分，在得到最优的条件下，即3-甲基-2戊酮（1 equiv.， 0.4 mmol），芳基碘化物（2 equiv.，0.8 mmol），催化剂为Pd(OAc)₂（10 mol%），配体为2,5-二三氟甲基苯胺（30 mol%），氧化剂为AgTFA（1.5 equiv.），溶剂为的混合溶剂，即THFIP:AcOH（9:1），反应温度为110 ℃，反应时间为24 h。对3-甲基-2戊酮与芳基碘化物的芳基化反应进行了底物拓展，以考察反应的耐受性。结果显示，一系列带有不同吸电子基团取代的底物均对此反应良好适用。

第三部分，对底物拓展成功生成的产物进行结构表征，结果表明，本研究合成的5个芳基化产物，用核磁共振波谱方法验证了其结构均正确。

关键词：双单齿配体，芳基化，瞬时导向基团，过渡金属催化

Abstract

The (SP³)-H bond aromatization reaction based on the double single dentate ligand strategy can realize the carbon-carbon bond between the macromolecular compound and the carbon atom on the benzene ring. From the point of view of chemical synthesis, The idea of adding macromolecular compounds to benzene rings can be realized, so this reaction is of great significance in the field of chemical synthesis, and some antibiotics that are not easy to synthesize can be synthesized in this way. It not only reduces the difficulty of synthesis, but also reduces the production cost of enterprises, thus benefiting the world.

However, there are not many references in this direction at present, so it is not a simple thing to study this kind of reaction, and the problem of atomic utilization must be taken into account while the reaction is studied at the same time. We must adhere to the problem of green chemistry advocated by the world, so this paper has done the following work.

In the first part, the reaction of 3-methyl-2-pentanone with methyl p-iodobenzoate was carried out, the transition metal palladium was used as catalyst, silver trifluoroacetate was used as oxidant, and the monodentate ligand Aniline could be used as an instantaneous guiding group (TDG). Methyl p-iodobenzoate was removed from hydrogen iodide with 3-methyl-2-pentanone to realize C (sp3)-H bond aromatization. Then the reaction conditions were constantly screened in order to find the highest yield.

In the second part, under the optimal conditions, 3-methyl-2-pentanone (1 equiv., 0.4 mmol), aryl iodide (2 equiv.,0.8 mmol), catalyst is Pd (OAc)₂ (10 mol%), The ligand is 2, 5-ditrifluoromethanilide (30 mol%), the oxidant is AgTFA (1.5 equiv.),) mixed solvent, that is, THFIP:AcOH (9:1), the reaction temperature is 110℃ , the reaction time is 24 h. P-3-methyl-2-pentanone and aryl iodine The aromatization of the compounds was expanded to investigate the tolerance of the reaction. The results showed that a series of substrates substituted with different electron absorbing groups were well suited for this reaction.

In the third part, the structure of the product which was successfully produced by the substrate development was characterized. The results showed that the five arylate products synthesized in this study and the structure of the product were verified by the method of nuclear magnetic resonance spectroscopy.

Keywords: Double-tooth ligand, Arylation, Instantaneous pilot group, Transition metal catalysis.

目 录

第一章 绪论 1

1.1引言 1

1.2 研究背景和国内外现状 2

1.3 目的及意义 4

1.4本文研究内容 5

第二章 实验部分 8

2.1 引言 8

2.2 实验药剂、设备设施以及分析方法 8

2.2.1 实验药剂 8

2.2.2 实验中各种仪器与设备 9

2.2.3 产物分析与结构表征 9

2.3 正文实验部分 10

2.3.1 实验步骤 10

2.3.2 产率最高的实验条件选择 10

2.4 产物表征数据 14

第三章 结论 17

参考文献 18

附录 20

致谢 25

第一章 绪论

1.1引言

有机化学的基本一直都是碳氢键的相互转化以及碳碳键复杂的排列构成，但碳氢键拥有惊人的饱和性与稳定性，因此一般认为它不参加大多数化学反应，也就是说它是呈惰性的化学活性。以前人们利用乌尔曼反应来构建碳碳键，这种反应主要是用金属铜当催化剂，来合成芳香环里的碳杂原子键以及碳碳键^[1,2]。而这几十年里面，使用过渡金属来达到催化作用的偶联反应，成为了时下合成碳碳键的研究热点，而经常使用的偶联反应有Suzuki反应、Heck反应、Stille偶联反应、Negishi偶联反应等等。

为了使选择性进入可控范围并且让C-H活化反应更加容易进行，一般采用这种方法：让引导基团引入底物。由于金属元素与引导基团之间相互配位，C-H键活化也开始在环金属化过程中发生。但是，这种策略依旧对合成的应用有一些限制，因为在与金属配位发生之前，基板首先去与引导基团开始连接，并且一定要在反应结束时将引导基团除掉，这使效率下降。除此之外，安上或除掉引导基团的条件经常与在其他官能团中存在的高级合成中间体不相容。这个问题的合理解决方法是设计出一种特殊的瞬态定向基团（TDG）^[3]，它可以用一种可逆的方法将基板和金属中心连接起来。在C-H活化完成和与这之后的的官能化后，用达到催化量的这种临时引导基团达到活化的目标之后，TDG和产物将会发生离解。这种方案允许更加简单的反应流程，独一无二的的链接区域的选择性以及价格低廉随处可见的原始材料的使用，从而使反应环境变得更好。

由于碳氢键在有机分子里面处处可见，所以提高碳氢键活化反应的选择性就会变得十分艰难，除了上述方法的叙述之外，通过一些导向基团的某种配位作用^[4]，有目的性地活化一个或者多个碳氢键，这成为了最具有前景的控制这种选择性的方法，这种方法被称为导向策略，又被称作螯合作用或者配位导向，是指向分子内部再多引进例如N、O、S等包含杂原子的基团，一般常见的单齿导向基团有硫醚基、酯基、吡啶基等等，在一些反应中，这些基团能够与例如铜、钯等过渡金属进行螯合配位，生成六元环或五元环的包含金属的环化物中间体，从微观角度来说，是从立体空间上缩短了过渡金属与碳氢键之间的距离，从而使该碳氢键活化。依据导向基团上有多少个配位杂原子数目，导向可以被分为单齿导向与双齿导向，一般认为双齿导向可以通过双杂原子通过某种链接与金属行成两个五元环的较稳定的结构^[5,6]，对于中间体来说，可以更加稳定它的存在，由于这一点，双齿导向拥有更好的活化效率而广泛被全世界所采纳。

自从Daugulis课题组非常有独到见解地使用双齿配体作为导向基团，让碳氢键的芳基化从理论变为现实之后，向一个分子内引入某种双齿导向，进而有目的性地使邻位碳氢键发生活化的策略开始受到国內外越来越多化学工作者的关注与青睐，随后的一段时间內，双齿导向基辅助的C(sp³)-H的官能团也被越来越多的人所报道，例如发生在某些位置的羰基化、分子内部的氨基化、烷氧基化等等，一个叫做Baran的课题小组还将这些先进方法应用在了有机合成的某些流程里，并且取得了令人可喜的效果。

而本文则是利用3-甲基-2戊酮与对碘苯甲酸甲酯为初始反应，使用醋酸钯为过渡金属，TDG类的配体所进行的sp³芳基化反应。

1.2 研究背景和国内外现状

自从Daugulis开创性地报道出有关钯等过渡金属催化的双齿配体导向碳氢芳基化反应之后，双齿配体导向战略被当做非常有效的活化碳氢键的方法而广为人知，继而吸引越来越多的化学工作者们投身于其中。这些年来，被一向视为基本不反应的sp³杂化碳氢键活化成功的案例，并且易于购得的廉价金属给这样一个双齿配体导向注入了强大的生命力，拥有着令人惊艳的发展前景。

在2005年，Daugulis的课题组发表了一篇令人震惊的学术论文，在这篇文章里展示了酰胺类化合物作为导向基团的，以钯一类的过渡金属起催化作用的芳基化反应。他们的思路是用在化学实验中常见的氧化剂醋酸银AgOAc与碘苯放置在一起来进行芳基化反应^[7]。这种方法具有非常良好的高效率，十分容易反应，可以用最直接最简单的步骤方法来生成化学家们所需要的产物，也就是说它做到了只在一步的反应步骤里面同时加进去了两个苯基。

图1-1 以酰胺基作为导向的C-H键活化反应

在相隔并不远的同一年里，中科院上海有机所特聘研究员余金权的H61研究小组第一次在国际上发表了在没有使用配体的状态下下羧基p位C(sp³⁾-H键的直接芳基化反应。在这个过程中，研究小组的成员们发现到了2,2．二甲基丙酸竟然能够增强甲基中C(sp³)-H的反应活性，这就像推波助澜一样使原本不好发生的芳基化反应十分顺利地就发生了。但是，这个反应还有一个不容小觑的缺点，那就是它的催化产率并不能尽如人意，这就迫使小组成员们将目光看向找寻更加完美的催化体系来更好地实现C(sp³)-H键的直接芳基化的反应^[8,9]。在这之后，余金权的课题组成员们尝试使用结构相似的底物进行底物拓展，实验了一系列的碳氢活化的实验。在2008年，课题小组对反应物分子的结构进行了一番精心的修改与装饰，使这个芳基化的反应的反应收率获得了悬崖式的增长。而且，这项研究还有一个可喜的发现，那就是苯醌和银盐的混合作用可以将反应过程中的钯（1）以氧化的形式氧化成具有催化活性的钯（2），而在这个基础上，更加深入的研究发现氧化银和苯醌有目的性地使用或者氧气含量的控制是决定芳基化反应产物生产产率多少的决定性因素。

图1-2 没有使用配体的状态下下羧基p位C(sp³⁾-H键的直接芳基化反应

除了单齿配体作为导向之外，双齿导向配体似乎更加拥有明亮的发展前景，所谓的双齿导向配体策略，就是在指在相同的一个分子内部的某个合适的位置，可以有两个这样的原子或者基团来与过渡金属相互配位。在这样一个反应里，双齿配体通常会与过渡金属相互组合，形成所谓的双环螯合物，这种螯合物通常来讲是一些比较常见的五元或者六元的环形化合物，这样一来形成这种结构之后，就更好地发生下一步的在官能团位置发生的反应。而官能团那里的反应发生完毕之后，再利用合适的反应机理将双齿导向基团从结构里面抹除而去。这种反应机理对一些活泼的碳氢sp³芳基化反应来说或许没有多大作用，但对于那些不活泼的碳氢键来讲，这样一种独到的特殊方法却是能够解决一些单齿配体力所不能及的复杂反应，因此这种双齿导向基团这些年来越来越受化学工作者的欢迎，在有机合成和与之相关的领域之中，这种方法愈来愈凸显出它的重要性，与之相应的它也得到了极大的发展^[10]。

而在2013年，我国排名前十的顶尖大学浙江大学化学系史炳峰教授使用了双齿导向的不对称具有手性的酰胺衍生物来当作开始反应的底物，而使这个反应能够顺利进行的试剂碘苯则需要反应物量的1.5倍。在不需要任何外来配体帮助的这种情况下，课题组实现了直链sp³碳氢键的非多步骤的芳基化。这道特殊的催化反应最终能够收获的产物效率也十分喜人，达到了81%之多，并且它的区域选择性也十分良好，ee值达到了惊人的99%，这也说明在该反应发生之后，物质的微观构型并没有发生什么改变^[11,12]。为了实验出更多的可能性，该课题组大胆地尝试了利用溴苯作为整个系统的芳基化试剂，这种体系产率虽然不尽人意，只达到了原来的一半水平，但却没有溴苯通过自身反应偶联出来的杂质生成，这样的特性正是工业上化学合成所喜爱的，也能够提升整个反应流程的反应效率，因此这个反应也展示出了诱人的发展前景，引得无数化学工作者们花费精力与时间投身于其中。

图1-3直链sp³碳氢键的非多步骤的芳基化

在同年里，芝加哥大学化学系陈明教授课题组发现通过钯催化的氧化还原级联方法可以实现酮的直接β-芳基化，其涉及钯（II）介导的酮去饱和，钯（0）介导的Ar@X氧化加成 ，加成钯（II）芳基共轭物，和所得钯 （II）烯醇化物的质子化，但是，直接实施该酰胺底物的策略是因为酰胺在这样的反应条件下不容易进行 b-去饱和作用，在这之后，课题组的成员们开发了一种辅助软烯醇化的催化酰胺去饱和方法，其中庞大的苯醌作为最佳氧化剂。 尽管如此在所提出的氧化还原级联中去饱和内酰胺的可行性依旧饱受质疑，对于成功的内酰胺的b-芳基化仍有三个问题需要解决。首先，不确定软烯醇化中使用的路易斯对是否在剩余 的催化循环期间是相容的，特别是在C-C键形成步骤中^[13]。其次，不确定芳基卤化物是否会替代庞大的苯醌并作为钯（0）的有效氧化剂，因为给电子配体不能用于内酰胺去饱和，这增加了氧化加成步骤的难度。第三，迁移插入步骤需要足够快，否则，由于高亲核性酰胺烯醇化物的存在，α-芳基化副反应将参与竞争。为了研究所提出的策略的可行性，陈明课题组的研究开始以戊内酰胺1a和4-三 氟甲基 - 碘苯（2v）作为模型底物。经过仔细优化后，使用Pd（OAc）₂ 作为预催化剂和AgTFA作为助催化剂，最终 在室温下通过73％的收率得到所需的b-芳基化产物3v。

图1-4 通过钯催化的氧化还原级联方法实现酮的直接β-芳基化

1.3 目的及意义

由上文可知，基于双单齿配体策略的（SP³)-H键芳基化反应的研究相比于其他传统方法，它能够极大程度上缩短实验步骤，简化实验流程，并且能够大幅度减少副产物的生成，从合成所用的原始材料的经济性方面来看，此种反应所需的原材料便宜易得，符合我国一直提倡的原子经济学^[14]，从全局的角度来看，这种反应已经被广泛地应用于高分子材料、药物合成、药物化学等多种与化学合成相关的领域。但这种反应也有着它的缺点以及不易去攻克的难点，其中最大的难点就是这个反应会伴随着β氢的除去，由于这一点原因的存在，余金权研究小组选择了α位是没有任何氢原子相连的叔碳的反应起始物来进行实验，Daugulics课题小组则是选择了特定的不会发生消除反应的底物来避免这一种情况，而本文则是利用3-甲基-2戊酮与对碘苯甲酸甲酯为初始反应，使用醋酸钯为过渡金属，由于苯环的存在，即使碳原子不是所谓的叔碳，也就是它还连着其余的氢原子，它也不会也不可能发生消除反应，从而避免了这一难点。

而近些年来，基于双单齿配体策略的（SP³)-H键芳基化反应也被广泛应用于芳基化药物的合成与研究，由拉多帕斯有限公司的W.O.阿尤科所发明的芳基化试剂能够修复一些绝症与病毒的入侵，这种有用的化合物含有至少一个不稳定的容易脱去的基团和至少一个的容易被电子所吸引的基团的六元环，首先考虑的有用的化合物包括氯苯磺酸和任意卤化的硝基苯化合物，在抵抗微生物入侵的方面，这种化合物拥有预防HIV的作用，而合成这种活性化合物需要利用这种策略的芳基化反应，如果不使用这种反应，不仅反应步骤需要至少再加上十步以上，而且花费的成本也需要更高，然而这些都不算重点，最终得到的产物产率也不会太高，而且还有许多烦人的副反应发生，得到组成复杂的杂质^[15]。

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