摘 要

克唑替尼是一种ATP竞争性小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有多个靶点，可选择性的抑制c-Met/肝细胞生长因子受体（HGFR）和ALK两种酪氨酸激酶及其产生的致癌的变异体。克唑替尼对于治疗非小细胞肺癌有很好的效果。由于克唑替尼可以稳定肺癌患者的病情，其对于肺癌的治疗有着重大的意义，故具有较好的市场前景。

本设计通过查阅相关文献资料，了解了克唑替尼国内外生产的现状，对现有的克唑替尼的工艺合成路线进行筛选比较，选择了一条相对经济和可行性强的工艺合成路线。根据所选择的工艺合成路线，确定合成方案，进行物料衡算、能量衡算，以衡算的结果为依据确定设备选型，并完成厂房车间布置设计和管道布置。

关键词：克唑替尼；工艺；设备；车间；管道

Abstract

Crizotinib is an ATP-competitive small molecule tyrosine kinase inhibitor with multiple targets that selectively inhibits c-Met/hepatocellular growth factor receptor (HGFR) and ALK tyrosine kinase and their variants that cause cancer. Crizotinib is effective in the treatment of non-small cell lung cancer. Crizotinib is favorable for stabilizing the state of lung cancer patients. The significance for the treatment of lung cancer makes Crizotinib a good market prospect.

An overview of the relevant literature was set out to understand the current status of Crizotinib production at home and abroad, and by comparing the reported synthetic routes of Crizotinib, a relatively economic and feasible process synthetic route was selected. Through the assigned route, the synthetic scheme was carried out involving material balance calculation and energy balance calculation. Consequently, the equipment selection was confirmed based on the results of the balance calculation, and the following workshop layout design and pipeline design were completed accordingly.

Key words: Crizotinib; process; equipment; workshop; pipeline

目 录

摘 要 I

Abstract II

第1章 绪论 1

1.1设计背景 1

1.2设计目的及意义 1

第2章 克唑替尼合成路线的选择 3

2.1概述 3

2.1.1猪肝酯酶催化法 3

2.1.2不对称催化法 3

2.1.3 不对称还原法 4

第3章 生产工艺流程和工艺流程设计 6

3.1 生产工艺流程 6

3.1.1 仪器与试剂 6

3.1.2 合成步骤 6

3.2 工艺流程设计 7

第4章 物料衡算 10

4.1 概述 10

4.2 物料衡算的依据及生产条件 10

4.3 各化合物的基础数据 10

4.4 物料衡算 11

4.4.1 第六工段物料衡算 11

4.4.2 第五工段物料衡算 11

4.4.3 第四工段物料衡算 12

4.4.4 第三工段物料衡算 12

4.4.5 第二工段物料衡算 13

4.4.6 第一工段物料衡算 13

第5章 能量衡算 18

5.1 概述 18

5.2 热量衡算 18

5.2.1 热量平衡方程式 18

5.2.2 各项热量的计算 18

5.2.3 过程的热效应 19

5.2.4 比热容的计算 20

5.3 各工段热量衡算 22

5.3.1 第一工段热量衡算 22

5.3.2 第二工段热量衡算 23

5.3.3 第三工段热量衡算 25

5.3.4 第四工段热量衡算 26

5.3.5 第五工段热量衡算 28

5.3.6 第六工段热量衡算 29

第6章 主要工艺设备的计算与选型 32

6.1 概述 32

6.2 计量罐 32

6.2.1 二氯甲烷计量罐 32

6.2.2 丙酮计量罐 32

6.2.3 碳酸氢钠溶液计量罐 32

6.2.4甲苯计量罐 32

6.3 反应釜 33

6.3.1 第一工段合成反应釜 33

6.3.2 第二工段合成反应釜 33

6.3.3 第三工段合成反应釜 34

6.3.4 第四工段合成反应釜 34

6.3.5 第五工段合成反应釜 35

6.3.6 第六工段合成反应釜 35

6.4 搅拌器 36

6.5 过滤器 36

6.6 干燥器 36

6.7 进料泵 37

第7章 车间布置设计 38

7.1 常见设备的布置 38

7.2 洁净车间的布置 38

7.3 洁净室内的电气设计 39

第8章 管道计算与设计 40

8.1 管径的计算 40

8.2 管道布置 40

第9章 三废处理 41

9.1 废水 41

9.2 废气 41

9.3 固体废渣 41

第10章 总结 42

参考文献 43

附录A 44

附录B 45

附录C 46

附录D 47

附录E 48

致 谢 49

第1章 绪论

1.1设计背景

克唑替尼（Crizotinib），化学名称为3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，是由辉瑞公司研制出的多靶点的小分子酪氨酸激酶受体抑制剂，于2011年获美国FDA批准上市，用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的晚期或转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）^[1]。克唑替尼是一种ATP竞争性小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过选择性抑制c-Met/肝细胞生长因子受体（HGFR）和ALK两种酪氨酸激酶以及它们产生的致癌变异体起到抗肿瘤的作用^[2]。

Met蛋白酪氨酸激酶是肝细胞生长因子的细胞表面受体^[3]。c-Met14外显子突变、基因扩增和蛋白过表达等因素均可导致HGF/c-Met信号通路发生异常，通路被激活，从而引起多种生物效应，如增强肿瘤细胞增殖、存活、侵袭及血管生成，这些效应均有促进NSCLC的发生发展的作用^[2]。有体外研究发现克唑替尼能选择性抑制细胞Met蛋白的磷酸化，同时抑制依赖Met的细胞增殖、迁移和侵袭，从而抑制肿瘤的生长和发展。

约2%~7%的NSCLC患者存在ALK基因重排，国内NSCLC患者ALK阳性率约为3.3%~6.1%，其中EML4-ALK融合基因最为常见，该融合基因包含了部分EML4基因和ALK基因，该融合激酶通过自身磷酸化，进而活化下游MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT3等通路，使细胞具有致癌性^[2]。克唑替尼的主要机制为抑制ALK激酶与ATP的结合及结合之后的自身磷酸化，从而抑制激酶的激活，降低激酶活性，达到抗肿瘤作用。

克唑替尼的不良反应多程度较低。最常见的为便秘、水肿、恶心、腹泻和视力障碍。其中，恶心的症状通过饮食即可缓解，且与EGRF酪氨酸激酶抑制剂引起的不良反应相比，克唑替尼造成的不良反应较轻^[2]。由于用药后的不良反应大多在治疗初期出现，并且反应程度低可自行痊愈，故对于非小细胞肺癌患者来说是一种较好的药品选择。

1.2设计目的及意义

肺癌是全世界最常见且发病率最高的恶性肿瘤。据2014年世界卫生组织报道，全球范围内每年有180万的新发病例和160万的死亡病例，在我国，随着环境污染问题日益严重，每年新发病例为67.7万，致死人数达56.5万，均为世界癌症患病率和死亡率排行榜第一^[4]。

克唑替尼不会对细胞产生毒效应，可以稳定肺癌患者的病情，其对于肺癌的治疗有着重大的意义，是目前非小细胞肺癌的首选治疗药，故具有较好的市场前景。克唑替尼作为一种靶向药物，是在对肿瘤发生的分子生物学机制进一步明确的基础上研制成功的新药。其治疗ALK阳性的局部晚期或转移的NSCLC的良好效果给靶向药物的发展带来了新的启迪。克唑替尼在研发制备方面受到越来越多的关注。虽然近年来不断有对克唑替尼的生产工艺进行优化改进的尝试，但是大多工艺仍然是化学法，这种方法工艺路线长，所用到的原辅料较多，生产周期长，还会有很多副产物产生，对环境造成很大的影响，故对于克唑替尼的合成仍然需要进一步研究以找到合成相对简便、对环境影响较小的合成路线。

本文通过了解克唑替尼国内外生产的现状及市场需求，查阅克唑替尼生产工艺合成的相关文献，对现有的合成克唑替尼的生产工艺进行比较筛选，选择了一条相对经济和可行性强的工艺合成路线。根据所选择的工艺合成路线，确定合成方案，进行工艺衡算，车间设计与管道设计等。

第2章 克唑替尼合成路线的选择

2.1概述

克唑替尼的结构中含有吡啶环、吡唑环和苯环这三种芳香环，苯环与吡啶环以醚键相连，吡唑环与吡啶环直接相连^[5]。合成克唑替尼最困难又最关键的地方在于手性中间体(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的合成，对其合成有三种方法。

2.1.1猪肝酯酶催化法

图2.1 猪肝酯酶催化法制备克唑替尼

此方法是以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为原料，先用猪肝酯酶催化得到手性中间体(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇^[6]，再在一定条件下与3-羟基-2-硝基吡啶反应转化为R型手性中间体，然后经还原、溴代、取代、Suzuki偶联等一系列反应生成克唑替尼。该方法是最初合成克唑替尼的方法，因周期较长且收率较低而限制了该方法的应用^[5]。

2.1.2不对称催化法

该方法同样是以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为原料，在铱催化剂、氢气和叔丁醇钾存在的条件下进行不对称催化合成，得到中间体(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇。虽然该方法可达到较高的转化率和ee值，但由于铱催化剂无市售，故不适于大规模生产^[7]。

图2.2 不对称催化法合成(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇

2.1.3 不对称还原法

图2.3 不对称还原法合成克唑替尼

二异松莰基氯化硼[(-)-Ipc₂BCl]为手性硼烷还原剂，可有效还原芳基烷基，且对映选择性较高，以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为原料，二异松莰基氯化硼为还原试剂，可不对称合成克唑替尼合成中的关键手性中间体(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇，中间体经Mitsunobu反应、还原、溴代、Suzuki偶联并脱除Boc保护成功合成克唑替尼^[8]。

该方法对合成(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的条件进行优化筛选。首先在溶剂的选择上，与乙醇相比，二氯甲烷和四氢呋喃对原料2,6-二氯-3-氟苯乙酮的溶解度较高，均能够使反应顺利进行，但是考虑到成本和套用处理，最终选择二氯甲烷作为反应溶剂。在反应温度方面，研究发现在﹣25～0℃范围内，温度越低，原料的转化率越高，且产物的ee值也越高，由于此温度范围内的结果相差不大，且考虑到实际操作条件和成本，故选择反应温度为﹣5～0℃。对于反应时间，在一定范围内，随反应时长的增加，原料的转化率和产物的ee值均增大，但当反应时间超过7小时，由于反应存在一定的平衡故原料的转化率不再增加，但产物的ee值有所减小，故确定反应时间为7小时。对于碱及还原剂的用量，在一定范围内，二者用量的增加均会促进反应进行，但超过一定量时，反而对反应起抑制作用，降低原料的转化率和产物的ee值，最终确定碱的用量为0.5 eq，还原剂用量为1.5 eq。通过对以上几个因素进行优化筛选，确定了合适的反应条件，使反应可获得较高的收率，且由于反应条件温和，可行性强，适于大规模生产。

本设计拟采用不对称还原法制备克唑替尼。

第3章 生产工艺流程和工艺流程设计

3.1 生产工艺流程

3.1.1 仪器与试剂

仪器：反应釜、搅拌器、温度计、过滤器、烘干机、冷凝器等。

试剂：均为化学纯。

3.1.2 合成步骤

（1）(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇（2）的合成

氮气氛围下，在容量为15 L的反应釜中加入4 L二氯甲烷，然后边搅拌边加入2,6-二氯-3-氟苯乙酮（4）500 g（2.415 mol）和三乙胺122.2 g（1.208 mol），控制温度为0 ℃，接着滴加二异松莰基氯化硼(3) 1.15 kg（3.625 mol），保持温度为0 ℃反应7小时。然后于0 ℃滴加丙酮0.6 L，0 ℃下搅拌2小时，加入1 L饱和的NaHCO₃溶液，再搅拌1小时。分液后用二氯甲烷萃取水相2次，洗涤浓缩得到的有机相，抽滤干燥得类白色晶体，熔点37℃^[9]。该步骤收率为86.5%。

（2）(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶（6）的合成

室温下向210 mL四氢呋喃中加入2 47.0 g（0.225 mol）、3-羟基-2-硝基吡啶（5）33.1 g（0.235 mol），再加入三苯基磷67.3 g（0.255 mol），降温至0 ℃，控制温度低于0 ℃下边搅拌边加入偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）45.45 g（0.26 mol）的四氢呋喃（210 mL）溶液，反应2小时。加入水20 mL，搅拌30分钟后抽滤，将抽滤得到的滤液浓缩，然后用无水乙醇打浆，抽滤干燥得淡黄色固体，熔点98℃。该步骤收率为82%。

（3）(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺（7）的合成

向1.5 L乙醇中加入6 60 g（0.18 mol）、铁粉24.8 g（0.445 mol），搅拌下于78℃回流20分钟；加入54.5 mL盐酸（1 mol/L），反应3小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤，合并得到的滤液，减压蒸干得到棕色固体。收率为98.3%。

（4）(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺（8）的合成

室温下向0.5 L二氯甲烷中加入7 54 g（0.18 mol），冷却至0 ℃，滴加N-溴代丁二酰亚胺（NBS）32.9 g（0.185 mol）的乙腈（70 mL）溶液，反应30分钟。加入125 mL饱和的硫代硫酸钠溶液，搅拌1小时，分液，用二氯甲烷萃取水相，将得到的有机相浓缩抽滤干燥得到淡黄色固体。收率为83%。

（5）3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(N-Boc-4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺（10）的合成

氮气氛围下，向水（300 mL）和甲苯（350 mL）的混合液中，加入1-(N-Boc-4-哌啶基)吡唑-4-硼酸频那醇酯（9）65.5 g（0.175 mol）、碳酸铯141.4 g（0.435 mol）、四丁基溴化铵0.4 g（1.16 mmol）和8 55 g（0.145 mol），边搅拌边加入Pd(dppf)₂CH₂Cl₂ 0.9 g(1.16 mmol)，升温至80 ℃，反应4小时。分液，减压蒸除有机相中的甲苯，然后重结晶得到类白色粉末。收率78%。

（6）克唑替尼（1）的合成

室温向500 mL二氯甲烷中加入10 62 g（0.113 mol），降温至0 ℃，搅拌下加入4 mol/L盐酸的乙酸乙酯（420 mL）溶液，反应2 h。抽滤后将滤饼溶于水中，并用饱和的Na₂CO₃水溶液调节pH10，然后用二氯甲烷萃取两次，将萃取液洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩抽滤干燥得到白色粉末。收率为90%。

3.2 工艺流程设计

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