摘 要

5-溴苯酞是合成西普兰酞和可博美的重要原料，西普兰酞作为新一代的抗抑郁药，广泛用于临床中；可博美是用于肾缺血治疗中，目前处于三期临床研究阶段。本文旨在探索寻找5-溴苯酞合成绿色新工艺，为西普兰酞和可博美的制备提供廉价原料。

本文以邻苯二甲酰亚胺为原料，通过硝化、还原、还原闭环、重氮化-溴化得到5-溴苯酞。论文研究了硝化反应的条件、还原反应的方法、还原-闭环的还原剂及重氮化-溴化（Sandmeyer反应）的工艺过程等，通过研究硝化反应，找到了硝化反应的最佳工艺条件是：硝酸：硫酸：邻苯二甲酰亚胺原料质量之比为1：4.5：1.5，反应温度为25℃，反应时间为10h；硝基还原的最佳工艺条件是：还原铁粉：氯化铵：原料4-NP质量之比为1：0.28：1，反应温度为80℃，反应时间为3h；还原-闭环及氮化-溴化（Sandmeyer反应）的工艺过程还待优化和完善，进一步的研究还将继续开展。

关键词：邻苯二甲酸酐法；邻苯二甲酰亚胺；5-溴苯酞；桑德曼反应；工艺合成

Abstract

5-bromophthalide is an important ingredient in synthesizing Xipulantai and something, and Xipulantai is widely used in clinical trials as a new generation of anti-depressants; 5-bromophthalide, which is used in 5-bromophthalide therapy, is currently in phase three clinical research. This article aims to explore the finding of a green new process for something something, which provides cheap raw materials for Xipulantai and bromophthalide. This article is phthalimide by nitration, reduction, reduction, closed loop, diazotization, bromination. The paper takes the conditions of the something, the original response, the recovery-the bromine of the rings and the process of something Sandmeyer's reaction. By studying the nitric acid, The optimal process for something is: nitric acid acid: the phthalimide of the raw material is 1:4.5:1.5. Response temperature is 25℃, response time is 10 h; One of the best conditions for the Nitro compound is to return the iron: ammonium chloride: ingredients 4-np quality is 1:0.28:1. Response temperature is 80℃, response time is 3 h; Restoration-- closed loop and nitrogen bromine Sandmeyer's process of processing remains optimized and refined. Further research will continue

Key word: phthalic anhydride; phthalimide; 5-bromophthalide, Sandman responded;process synthesis

目录

第1章 绪论 2

第2章 实验部分 6

2.1实验仪器 6

2.2实验原料 6

2.3 合成4-硝基邻苯二甲酰亚胺（4-NP） 7

2.4合成4-氨基邻苯二甲酰亚胺（4-AP） 7

2.5合成5-氨基异苯并呋喃-1-酮（5-氨基苯酞） 8

2.6合成5-溴苯酞 9

第3章 9

第3章 实验结果与讨论 10

3.1合成4-硝基邻苯二甲酰亚胺（4-NP） 10

3.1.1硝化机理 10

3.1.2 合成4-硝基邻苯二甲酰亚胺（4-NP）的3个主要影响因素分析 10

3.1.3大剂量制备4-AP 13

3.2合成4-氨基邻苯二甲酰亚胺（4-AP） 13

3.2.1 文献综述 13

3.2.2合成4-氨基邻苯二甲酰亚胺的4个主要影响因素分析 14

3.3合成5-氨基异苯并呋喃-1-酮（5-氨基苯酞） 18

3.3.1 文献综述 18

3.3.2合成5-氨基异苯并呋喃-1-酮（5-氨基苯酞）的9个主要影响因素分析 19

3.4合成5-溴苯酞 22

3.4.1合成5-溴苯酞的7个主要影响因素分析 22

3.4.2 产物溶解性记录和分析 23

第4章 结论 24

4.1 合成4-硝基邻苯二甲酰亚胺（4-NP） 24

4.2 合成4-氨基邻苯二甲酰亚胺（4-AP） 24

4.3 合成5-氨基苯酞 24

4.4 合成5-溴苯酞 25

参考文献 26

致谢 28

第1章 绪论

5-溴苯酞是合成西酞普兰的重要中间体

（5-溴苯酞的文献综述）

西酞普兰^[16]（Celexa）是由丹麦Lund beck 公司和德国某公司共同生产的专利产品，1989年在丹麦上市，1990~1996年依次在芬兰（1990年）、瑞士（1991年）、瑞典（1992年）、英国（1995年）、德国（1996年）等63个国家上市，1998年7月17日，美国FDA批准西酞普兰（Celexa）在美国上市。

西酞普兰作为新一代的抗抑郁药，在同类药物中的相对选择性最高，较少与其他药物相互作用，不良反应少，并且与帕罗西汀、西曲林、氟伏沙明、氟西汀等药物相比，西酞普兰具有明显的强效、低毒优势。主要用于治疗忧郁症、阿兹海默式痴呆症（老年痴呆）和多发梗塞性痴呆。1987年全球最旺销药排列前茅。近几年销售仍在缓慢增长中，是极有前途的药物之一，也是目前最为理想的抗抑郁药。

1999年西酞普兰专利到期。德国、意大利等厂家纷纷组织生产。有的对其进行改性，或者将其接上新的基团改良成新的药物。

文献^[1-5]报道的西酞普兰合成工艺路线很多，其中的5-溴苯酞路线由于其成本低廉、操作条件温和越来越受到关注。查阅文献^[6-7]，西酞普兰合成路线主要有以下两条：

①^[6] 以5-溴苯酞（5-溴苯并呋喃酮）为起始原料，通过格氏反应，最终氰化取代而得；