摘 要

加兰他敏（Galanthamine base）是一种天然活性生物碱，临床广泛用于阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)及重症肌无力等疾病的治疗，药理研究显示，加兰他敏一方面具有强效的可逆性乙酰胆碱酯酶 (acetylcholi- nesterase,ACh E)抑制活性，另一方面又具有神经元烟碱受体构象调节作用，因而较其他胆碱酯酶抑制剂如他克林(tacrine)等具有更好的疗效及安全性，应用前景十分广阔。本课题拟通过查阅文献对加兰他敏的合成工艺进行改进，降低加兰他敏的生产成本，提高市场竞争力。同时，针对加兰他敏的生产流程，设计符合规范的生产洁净厂房。本文以 3,4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，经9步反应，得到(-)加兰他敏。

关键词：加兰他敏；工艺改进 ；合成； 洁净厂房；设计

Abstract

Galanthamine base is a natural active alkaloid, clinical widely used in Alzheimer's disease (AD) and myasthenia gravis and other diseases, pharmacological studies have shown, Galanthamine, on the one hand, has potent reversible acetylcholinesterase (ACh E) inhibitory activity, on the other hand has a neuronal nicotinic receptor conformational regulation, and thus compared with other cholinesterase inhibitors such as tacrine (tacrine) have better efficacy and safety,application prospects are very broad.

This paper intends to improve the synthesis process of galanthamine by reviewing the literature, improve market competitiveness. At the same time, for the production process of galanthamine, designed to meet the norms of the production of clean plant. In this paper, 3,4 - dimethoxybenzaldehyde as the starting material, in 9 steps to get (-) galantamine.

Key words: galantamine; process improvement; synthesis; clean plant; design

目 录

摘要 I

Abstract II

第一章 绪论 1

第二章 产品概述 2

2.1 产品说明 2

2.1.1产品名称 2

2.1.2 化学结构 2

2.1.3 理化性质 2

2.2药理毒理及临床应用 2

2.2.1药理毒理 2

2.2.1 临床应用 3

第三章 设计依据 5

3.1设计规范 5

3.2 工艺步骤 5

3.3 设计条件 6

第四章 流程设计及工艺说明 7

4.1 工艺流程设计 7

4.2 工艺叙述 8

第五章 物料衡算 9

5.1 生产要求 9

5.2 设计基础数据 9

5.3 操作时间与生产周期 9

5.4 物料衡算 9

第六章 热量衡算 12

6.1 设备的热量平衡方程式 12

6.2 化学反应热的计算原理 12

6.3 能量衡算 14

6.3.1 比热容的计算 14

6.3.2 每步反应的能量计算 16

第七章 主要设备的选型与计算 23

7.1计量罐 23

7.1.1 反应釜 23

7.2.1 2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛的合成反应釜 23

7.2.2 2-溴异香草醛的合成反应釜 24

7.2.3 N-（4-羟基苯乙基）-N-（2-溴-5-羟基-4-甲氧基苄基）甲酰胺的合成反应釜 24

7.2.4 外消旋加兰他敏的合成反应釜 25

7.3 过滤器 25

7.4 湿物料干燥器 25

7.5 换热器 26

7.6 接收罐 26

第八章 非标准设备的选型与计算 27

8.1 确定筒体和封头型式 27

8.2 确定筒体和封头的直径 27

8.3 确定筒体高度 27

8.4 选取夹套直径 27

8.5 确定夹套高度 28

8.6 釜体及夹套的受力分析 28

8.7 计算夹套筒体壁厚 28

8.8 计算夹套封头厚度 28

8.9 计算釜的筒体壁厚 29

8.10 计算筒体封头壁厚 29

第九章 车间布置设计 30

第十章 环境保护、三废处理及安全生产 32

10.1环境保护 32

10.2 三废处理 32

10.3 安全生产 33

第十一章 总结 35

参考文献 36

附录A 38

附录B 39

附录C 40

附录D 41

附录E 42

致谢 43

第一章 绪论

加兰他敏是存在于石蒜科植物的生物碱，一般具有双重作用机制，可竞争性、可逆性抑制AChE,同时能够对脑内烟碱乙酰胆碱型受体起到调节作用。石蒜是( Lycoris radiata)植物鳞茎，主要包含加兰他敏、石蒜碱、石蒜胺碱等生物碱。加兰他敏是一种乙酰胆碱酯酶可逆竞争性抑制剂,对治疗AD的中轻度认知障有显著作用。加兰他敏有两种旋光异构体,我们从植物中提取出的是左旋加兰他敏,作为临床药物已经在欧洲和美国被广泛应用。应用许多提取方法得到产品，成本昂贵,不利于工业化大量生产。

由于人类对自身健康的要求和科学技术的发展，制药工艺、技术飞速发展，产品的安全性、有效性不断改善；并且药品市场竞争激烈，企业对药品质量控制的投入日渐加大，对法规的合理性的要求增加，尤其注重厂房的设计、施工、检验等；

目前，国内制药厂房设计主要可供参考的标准国家食品药品监督管理局《药品生产质量管理规范》^[1]，《制药质量体系及GMP的实施》^[2]，《药品生产验证指南》^[3]，《洁净厂房设计规范》^[4] ，《环境保护法》^[5]等可参考的资料和标准。在国外，要更加家严格，国外提出“Good Design Practice”，来保证设施对规定的合理性；国际药物工程协会（ISPE）和注射用药协会（PDA）等非政府组织根据政府的法规制定了一系列的的各类指示性文件，向从事制药工程设计的工作者于要求，遵循统一的标准进行设计、施工。本文通过对现行药企行业的调查，查阅调研制药行业的法律法规和设计规范，结合自身的专业知识，针对加兰他敏生产工艺流程，设计符合行业规范的生产洁净厂房，并且完成厂房设计说明书，希望能给我们制药行业的厂房设计提供一定参考。

第二章 产品概述

2.1 产品说明

2.1.1产品名称

中文名：加兰他敏

化学名：4a,5,9,10,11,12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯 并呋喃并(3a,3,2-ef)-(2)并氮杂卓-6-醇