摘 要

以4-硝基邻苯二腈为起始原料， K₂CO₃为催化剂，以DMF为溶剂与苯酚经亲核取代反应生成4-苯氧基邻苯二腈；之后在第二步中加入NaOH固体营造碱性环境并加热使4-苯氧基邻苯二腈（芳香腈类化合物）碱水解，冷却调节pH为酸性，即得4-苯氧基邻苯二甲酸大量析出。

关键词：4-硝基邻苯二腈；亲核取代反应,； 芳香腈水解；酰胺水解；4-苯氧基邻苯二甲酸。

Abstract

4-phenyloxy phthalonitrile was formed by 4-nitro-phthalonitrile as the starting material and K2CO3 as the catalyst, and the reaction was carried out by nucleophilic substitution of phenol with DMF as solvent. After adding NaOH solid in the second step Alkaline environment and heating 4-phenoxy phthalonitrile (aromatic nitrile compounds) alkali hydrolysis, cooling and adjusting the pH to acidic, that is, 4-phenoxy phthalic acid precipitation.

Key Words：4-nitro-phthalonitrile; nucleophilic substitution reaction; aromatic nitrile hydrolysis; amide hydrolysis; 4-phenoxyphthalic acid

目 录

第1章 绪论 1

第2章 实验部分 5

2.1 实验原料 5

2.2 实验仪器 5

2.3 实验步骤 5

2.3.1 4-苯氧基邻苯二腈的合成 5

2.3.2 4-苯氧基邻苯二甲酸的合成 6

第3章 结果与讨论 8

3.1 4-苯氧基邻苯二腈的合成工艺研究 8

3.2 4-苯氧基邻苯二甲酸的合成工艺研究 10

第4章 结论 13

参考文献 14

致谢 17

第1章 绪论

⑴.可博美概述

图1

通用名：roxadustat

别名：ASP1517；FG-4592

化学名：N-(4-羟基-1-甲基-苯氧基异喹啉-3-羰基）甘氨酸

CAS：808118-40-3

分子式：C₁₉H₁₆N₂O₅

相对分子质量：352.3407

原研公司：FibroGen Inc

药理分类：低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂

适应症：肾性贫血

目前阶段：Ⅲ期临床

给药途径：口服

⑵.相关背景

近年来，我国高血压与糖尿病的发病率逐年上升，已成为危害国民健康不可忽视的重要问题。高血压，糖尿病均属于慢性疾病，对于人体健康的危害甚大。他们不但自身对于患者机体有一系列诸如中风、心脏病、脑卒中之类的危害与影响，更因为一系列相继而来的并发症使患者遭受更多的病痛，例如其可导致人体神经系统和视网膜的病变。当然，还有本论文探讨的慢性肾病。正是由于这样的原因，近年来慢性肾病的发病率逐年升高。而环环相扣，随着慢性肾病的发展，贫血又作为慢性肾病的重要并发症之一危害着许多患者的生命健康。

贫血属于血液病，其导致人体血红蛋白浓度低于正常值，故而机体没有能力将足够的氧气从肺部输送至身体的各个部位。所以贫血患者经常会感到困倦，久而久之出现体能下降、呼吸系统功能障碍等一系列的症状病症，严重者还会导引起心绞痛。关于肾性贫血的病因，医学界认为症结所在即为机体红细胞过于缺乏，只要红细胞的合成作用增强，肾性贫血即可取得突破性进展。通过深入的临床研究与理论探索，医学界最终得到了被业界普遍认可的原因：肾脏合成红细胞生成素绝对或相对不足。

针对肾性贫血的主要病因，医学界确立了以红细胞生成刺激剂制剂为主的治疗药物与治疗手段。红细胞生成刺激剂制剂作为一种新技术，改善了以前肾性贫血患者面对病情只能采用输血勉强控制病情的局面，不但对于病人的病情产生了积极有效的控制作用，降低了患者的时间成本，更大大降低了治疗费用，减轻了患者的经济压力，一度成为治疗肾性贫血的最佳选择。但是随后在众多临床病例的反馈下，医学界发现了红细胞生成刺激制剂在使用过程中的出现过的种种问题，以及以后或许会暴露出来的一系列致命隐患：其可能导致红细胞生成素浓度过高，一旦高于正常生理循环的需求，就将引发不良心血管反应甚至是死亡。针对这些问题，医学界近几年开始针对新型的，更安全，更稳定的红细胞生成刺激剂制剂展开研究。

低氧诱导因子（HIF-1）作为一种胞浆转录因子，近年来在低氧条件下对于细胞的应激性调控领域起到了重要的作用。医学界试图将其应用到诱导红细胞生成作用的过程中，由此采取了一系列理论研究与临床验证，并达到了用药目的，取得了令人满意的结果。而可博美（roxadustat）是一种新型的小分子口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，通过实验已证明首先可博美可以诱导红细胞生成，其次可博美在发挥作用时，未明显提高红细胞生成素水平，故而避免了上一代红细胞生成刺激剂制剂在临床上使用的副作用与安全隐患。

相比现有贫血疗法，Roxadustat（可博美）由于其独特的作用机理与先进的治疗技术（基因层面），不但具有更好的患者耐受性（使用可博美之后若继续使用同类型药物，患者依然具有较高的药物反应性），而且可以给患者提供更高的安全性，除此之外还可以降低患者机体的总胆固醇水平（稳定机体总胆固醇水平可以保护机体心脑血管安全，若机体胆固醇浓度过高将导致动脉粥样硬化及冠心病、中风等病症）。总而言之，更安全，更稳定，更高效，更便捷的Roxadustat将成为医学界治疗慢性肾病贫血的最优选择。

如今，慢性肾病在全世界范围内的发病率仍居高不下，而在中国这一情况更甚。根据近期的一篇医学调研，目前全世界范围内慢性肾病的发病率高达8%~16%,而我国的发病率为10.8%。中国庞大的人口基数配合10.8%如此高的发病率就造成中国的慢性肾病患者人数已经超过了1.2亿。因此，中国的医疗环境与庞大的患者数量吸引着可博美的开发商将中国作为了主要的战略市场，所以可博美有望在中国上市，这势必对我国医药与医疗行业产生巨大推动。

⑶.4-苯氧基邻苯二甲酸概述与合成路线

图2

根据查得文献文献，以4-硝基邻苯二腈为起始原料，首先以K₂CO₃为催化剂，以DMF为溶剂与苯酚经SN₁亲核取代反应生成4-苯氧基邻苯二腈；之后在第二步中加入NaOH营造碱性环境并加热使4-苯氧基邻苯二腈（芳香腈）碱性水解，冷却调节pH为酸性，即得4-苯氧基邻苯二甲酸。

反应如下：

第一步反应：4-苯氧基邻苯二腈的合成

图3

第二步反应：4-苯氧基邻苯二甲酸的合成

图4

⑷.4-苯氧基邻苯二甲酸合成机理研究

①. 4-苯氧基邻苯二腈合成机理分析

反应以DMF为溶剂，K₂CO₃为催化剂。反应之初，K₂CO₃解离成为K 和CO₃^2-。接着CO₃^2-作为富电子体系，进攻苯酚酚羟基上的氢氧键（氧原子的电负性大于氢原子，共用电子对偏向氧原子使得氢原子缺电子，带部分正电荷），使得苯酚酚羟基的氢氧键断裂，H原子被CO₃^2-夺去，产生HCO₃^-与苯酚负离子。

而苯酚负离子属于富电子基团，具有强亲核性；4-硝基邻苯二腈中的碳氮键为非极性键，N原子电负性大于C原子，共用电子对偏向于N原子一侧，再加上硝基为强吸电子基团，碳氮键中的C原子带部分正电荷。故而苯酚负离子作为亲核试剂进攻4-硝基邻苯二腈的C原子，同时碳氮键的电子对不断向N原子偏移，最终硝基带着电子离去，碳氧键形成，生成4-苯氧基邻苯二腈和NO₂^-

图5

②. 4-苯氧基邻苯二甲酸合成机理分析

此步反应反应机理属于芳香腈的碱性水解与酰胺类化合物的酸性水解。芳香腈的氰基中碳氮三键为非极性键，N原子的电负性大于C原子，故而电子云被N原子吸引，C原子带部分正电荷（因为有苯环，还比较稳定）。此时因为溶液显碱性，拥有大量游离的OH^-,O原子有孤电子对，为亲核试剂，故而进攻带部分正电荷的C原子，进而成键。而形成的碳氮双键中N原子依然吸引电子云，C原子依然显正电性，此时水中的H₂O分子中的O带有孤电子对属于亲核试剂，故而继续进攻显正电性的C原子，与C原子成键后，O原子吸引其于氢原子的共用电子对，使得一个氢原子失去一个电子以H 的形式离去，形成酰胺类化合物。

酰胺在酸性条件下，由于N原子电负性大于C原子，故而酰胺中的C依然显正电性，N原子显负电性。而酸性溶液中的H 缺电子为亲电试剂，进攻富电子的N原子，N原子继续吸引与C原子的共用电子对，最终N原子与氢原子成键，以NH₃的形式离去，与H 形成NH₄ ,而其余部分以C正离子的形式存在与溶液中，与溶液中部分电离的OH^-发生亲核取代反应形成羧酸。

第2章 实验部分

2.1 实验原料

4-硝基邻苯二腈， Phenol（苯酚），N,N-二甲基甲酰胺（DMF），K₂C0₃, H₂O，NaOH, 37％盐酸溶液，乙酸乙酯，石油醚，无水甲醇。