摘 要

通过对妥洛特罗车间车间工艺的改进探索旨在提高产量，提升市场竞争力。按照2015版GMP要求，对妥洛特罗生产车间进行改良设计。以邻氯苯乙酮作为反应起始原料，水为溶剂，液溴为溴代试剂，对羰基α位进行单溴代操作，将羰基位经硼氢化钾还原以后，用叔丁胺进行进一步胺化，最终得到产物妥洛特罗。改进后整个反应在节能环保上，产率效率上都有了明显的提升。

通过对现行药企行业的调查，查阅相关的法律法规和设计规范，以自身的专业知识为基础，针对妥洛特罗的生产流程，设计出符合规范的生产洁净厂房。毕业设计完成了厂房设计说明书，包括厂房设计的选址，厂房布局，空调系统的设计选择，建筑中的电气照明和环境保护等，最终完成了设计图纸，包括反应釜，净化工艺平面图，空调系统的排风口平面图，空调系统的进风口平面图，厂房人流物流走向图，洁净厂房压差图。设计结果对于我们现行药企的生产洁净厂房设计具有一定的参考意义。

关键词：妥洛特罗；工艺改进 ；合成；设计；洁净厂房

Abstract

In order to improve the competitiveness of the market of the workshop in the Tropicer works. In accordance with the 2015 version of GMP requirements, the production of tiropetil workshop for improved design. To o-chloroacetophenone as the starting material, water as solvent liquid bromine as bromine reagent. The α position of the carbonyl group is monobrominated, and then the carbonyl group is reduced by potassium borohydride and then subjected to amination with t-butye to give the product of tulobuterol. The improved reaction process in the energy saving and environmental protection, the yield efficiency has been significantly improved.

Through the investigation of the current pharmaceutical industry, access to relevant laws and regulations and design specifications, based on their own professional knowledge, for the production process of tulobuterol designed to meet the norms of the production of clean plant. Graduation design completed the plant design manual, including the plant design site, plant layout, air conditioning system design options, electrical lighting and environmental protection in the building, and ultimately completed the design drawings, including plant floor plan, purification process plan, air conditioning The system of the air outlet plan, the air conditioning system of the air inlet plan, plant flow of people to map, clean plant pressure chart. The design results for our current pharmaceutical production of clean plant design has a certain reference value.

Key words: tulobuterol; synthesis; process improvement; design; clean plant

目 录

第1章 绪 论 1

第2章 产品概述 2

2.1 产品说明 2

2.1.1 产品名称 2

2.1.2 化学结构 2

2.1.3 理化性质 2

2.2 药理毒理及临床应用 2

2.2.1 药理毒理性质 2

2.2.2 临床应用 3

第3章 设计依据 4

3.1 设计规范 4

3.2 工艺步骤 4

（1）α—溴代—2—氯苯乙酮的合成 4

（2）1—（2—氯苯基）—2—溴代乙醇的合成 4

（3）妥洛特罗的合成 4

3.3 设计条件 5

第4章 流程设计及工艺说明 6

4.1 工艺流程设计 6

4.1.1 工艺流程图简图 6

4.1.2 工艺流程图 6

4.2 工艺叙述 7

4.2.1α—溴代—2—氯苯乙酮合成工艺 7

4.2.21—（2—氯苯基）—2—溴代乙醇合成工艺 7

4.2.3妥洛特罗合成工艺 7

第5章 物料衡算 8

5.1 生产要求 8

5.2 设计基础数据 8

5.3 操作工时与生产周期 8

5.4 物料衡算 9

（1）妥洛特罗的合成反应 9

（2）1—（2—氯苯基）—2—溴代乙醇的合成反应 10

（3）α—溴代—2—氯苯乙酮的合成反应 10

第6章 热量衡算 11

6.1 设备的热量平衡方程式 12

6.2 化学反应热的计算原理 13

6.3 能量衡算 14

6.3.1 比热容的计算 15

6.3.2 每步反应的能量计算 16

第7章 主要设备的选型与计算 23

7.1 计量罐 23

7.1.1 邻氯苯乙酮溶液计量罐 23

7.1.2 乙醇计量罐 23

7.1.3 纯化水计量罐 24

7.2 反应釜 24

7.2.1 α—溴代—2—氯苯乙酮的合成反应釜 25

7.2.2 1—（2—氯苯基）—2—溴代乙醇的合成反应釜 25

7.2.5 妥洛特罗的合成反应釜 25

7.3 过滤器 26

7.4 湿物料干燥器 26

7.5 换热器 27

7.6 接收罐 27

第8章 非标准设备的选型与计算 28

8.1 确定筒体和封头型式 28

8.2 确定筒体和封头的直径 28

8.3 确定筒体高度 28

8.4 选取夹套直径 29

8.5 确定夹套高度 29

8.6 釜体及夹套的受力分析 29

8.7 计算夹套筒体壁厚 30

8.8 计算夹套封头厚度 30

8.9 计算釜的筒体壁厚 30

8.10 计算筒体封头壁厚 30

第9章 车间布置设计 31

第10章 环境保护、三废处理及安全生产 32

10.1 环境保护 32

10.2 三废处理 32

10.3 安全生产 32

第11章 总 结 33

致谢 35

参考文献 36

附 录A 38

附 录B 39

附 录C 40

附 录D 41

附 录E 42

第1章 绪 论

妥洛特罗(tulobuterol)，选择性β₂受体激动剂，在日本1981年上市，作为抗哮喘药被用于治疗 COPD，目前多作为贴剂用于治疗儿童哮喘。数据表明表明妥洛特罗有气管肌肉松弛及心房兴奋的作用，但其对气管肌肉作用选择性（对β₂受体的选择性）明显优于沙丁胺醇、丙卡特罗、沙丁胺醇、非诺特罗（invitro）。现在以贴剂为主要剂型成为成人和儿童哮喘疾病的的常用药物。

随着科学技术的发展和人类对自身健康的追求，工艺和技术不断的进步，产品的安全性、有效性也在不断的提高；随着药品市场竞争日渐激烈，企业在药品质量控制上的投入日益加大，对法规的符合性的要求更加严格，从而达到药物的复杂生产工艺和满足人们对药物质量不断提高的要求。

目前，国内厂房设计主要可供参考的标准国家食品药品监督管理局《药品生产质量管理规范》^[1]，《制药质量体系及GMP的实施》^[2]，《药品生产验证指南》^[3]，《洁净厂房设计规范》^[4]等可参考的资料和标准。本文通过对现行药企行业的调查，查阅调研制药行业的法律法规和设计规范，结合自身的专业知识，针对妥洛特罗生产工艺流程，设计符合行业规范的生产洁净厂房，并且完成厂房设计说明书，希望能够为我们制药行业的厂房设计提供一定参考。

第2章 产品概述

2.1 产品说明

2.1.1 产品名称

中文名：妥洛特罗

化学名称：(RS)-2-叔丁胺-1-（2-氯苯）乙醇