摘 要

针对抗癌药物选择性差而产生的毒副作用、耐药性差、不良反应多等问题，本课题首先制备纳米硫化铜粒子，进而通过正交实验选择最优制备工艺，然后制备HMCuS的胺化衍生物，再使阿霉素进入中空硫化铜的空腔中，最后通过酰胺键共价连接透明质酸，合成DOX@HMCuS-HA给药系统。

借助马尔文仪器测量合成过程中不同物质的粒径，借此来判断反应产物是否可用于下步实验。并通过氮吸附等温线来表明纳米粒子的类型，最后在表征过程中通过紫外可见光来测量给药系统的光学性质，借助氮气吸附等温线测量孔径的变化来反应HA是否能充当好封盖的角色。

结果显示给药体系的粒径在156.3nm左右，满足人体吸收的要求，且通过氮气吸附表明在将阿霉素放入硫化铜的空腔后，能用HA完美的封住纳米粒子表面的孔隙，使HA成为给药系统的封头。研究本系统的靶向原因和控释作用，从而探讨硫化铜纳米粒子作为药用载体的特性，以及在肿瘤治疗的广阔应用前景。

关键词：透明质酸；硫化铜；靶向；给药系统

Abstract

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In order to solve the problems such as toxic and side effects, poor drug resistance, and many adverse reactions caused by poor selectivity of anticancer drugs, this subject first prepared nanosized copper sulfide particles, then selected the optimal preparation process through orthogonal experiments, and then prepared aminated derivatives of HMCuS. Then, doxorubicin was put into the hollow cavity of the hollow copper sulfide, and finally the hyaluronic acid was covalently linked through an amide bond to synthesize a DOX@HMCuS-HA drug delivery system.

The Malvern instrument was used to measure the particle size of different substances in the synthesis process, so that the reaction product could be used in the next step experiment. The nitrogen adsorption isotherm was used to indicate the type of nanoparticles. Finally, the optical properties of the drug delivery system were measured by UV-visible light during the characterization process. The change in pore size was measured with a nitrogen adsorption isotherm to determine whether the HA could act as a good cover.

The results showed that the particle size of the drug delivery system was about 156.3 nm, which met the requirements of human body absorption. Through nitrogen adsorption, it was shown that after doxorubicin was put into the cavity of copper sulfide, HA can perfectly seal the pores of the surface of the nanoparticles. Make HA the head of the drug delivery system. The purpose of the system and the controlled release of the system were studied to explore the characteristics of copper sulfide nanoparticles as a pharmaceutical carrier and its broad application prospects in cancer therapy.

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Key words: hyaluronic acid；copper sulfide；targeting； drug delivery system

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目 录

第1章 绪论 1

1.1 中空介孔硫化铜纳米颗粒 1

1.1.1 中空介孔硫化铜的结构及其特性 1

1.1.2 中空介孔硫化铜作为载体在肿瘤治疗中的应用 2

1.2 透明质酸 3

1.2.1 透明质酸的结构及特性 3

1.2.2 透明质酸在肿瘤研究中的作用 3

1.3 阿霉素 4

1.3.1 阿霉素的结构及其特性 4

1.3.2 阿霉素的抗肿瘤机制 4

1.4 国内外研究现状 5

1.5 研究内容及意义 6

1.5.1 研究内容 6

1.5.2 研究意义 6

第2章HMCuS的制备与表征 7

2.1 试剂及仪器 7

2.2 中空介孔硫化铜纳米颗粒的制备 8

2.2.1 实验方案的确定 8

2.2.2 正交实验设计 8

2.2.3 正交实验结果 9

2.2.4 HMCuS的制备 11

2.2.5 HMCuS-NH₂的制备 11

2.3 测试与表征 12

2.3.1 粒径测量 12

2.3.2 扫描电镜(SEM)与透射电镜(TEM)表征 12

2.3.3 HMCuS的氮气吸附分析 13

2.3.4 傅立叶变换红外光谱表征 14

2.4 结果与讨论 14

第3章DOX@HMCuS-HA的制备与表征 15

3.1 试剂与仪器 15

3.2实验方案的确定 16

3.3 DOX@HMCuS-HA的制备 16

3.4 测试与表征 16

3.4.1 透射电镜(TEM)表征 16

3.4.2 氮气吸附表征 17

3.4.3 粒径测量 18

3.4.4 紫外吸收光谱表征 18

3.4.5 阿霉素的线性标准曲线 19

3.4.6 系统精密度考察 21

3.4.7 系统稳定性试验 21

3.4.8 系统加样回收试验 21

3.5 结果与讨论 22

3.5.1 载药率和包封率的测定 22

3.5.2 本章小结 22

第4章 结论 23

参考文献 24

致谢 26

第1章 绪论

近年来，危害人类生命健康的恶性肿瘤，其发病率不断上升,因而寻找防治恶性肿瘤有效的治疗方法已经刻不容缓^[1-2]。传统的化学药物治疗是杀死肿瘤细胞的主要方法之一,通过肿瘤细胞增殖活跃的特性，而使用化疗药物能通过各种机制抑制甚至杀死这类增殖活跃的细胞，但目前对于这方面药物的研究显然存在着许多不足，因为化疗药物与肿瘤细胞的结合缺乏特异性，不能选择性的作用于靶细胞，从而导致机体正常细胞受到化疗药物的攻击，从而导致机体免疫功能降低、产生骨髓抑制等一系列副作用。因此如何提高药物对恶性肿瘤部位的选择性，使药物能够集中于肿瘤细胞部位，减少对正常组织细胞的损害，提高患者的耐受性，因此如何将药物更好运送至肿瘤组织或细胞并达到定位释放从而发挥治疗作用，已成为治疗肿瘤亟待解决的难题之一。

靶向给药系统（TDS）是通过其靶向特异性将抗肿瘤药物定向的运送至病灶的一种新型药物制剂^[3-4]。靶向制剂可以使药物具有更好的药理学活性。增加药物的靶向作用和提高药物在病灶部位的富集，同时由于提高了药物的选择性导致药物的剂量减少，同时在一定程度降低药物对正常组织或细胞的损伤。总的来说，靶向给药药物制剂系统具有毒性小、靶向性强、用量少作用强等一系列优点而越来越被重视^[5-6]。但同时在研发过程中需解决目前上市的药物的靶向性不理想、稳定性不强且不同剂型表现差异大。因此要更加深入探究粒径和表面性质对给药系统的稳定性，加速对载体和相关材料的研发，使得给药系统具有更好的靶向性。且在体内可通过降解从而通过代谢排出体外，降低毒性，最终达到缓控释的效果。