摘 要

吡啶及其衍生物是有机化学领域最重要的杂环体系之一，在主要的生物碱，生物活性物质，手性配体和临床药物中广泛存在。因此，多取代吡啶衍生物的合成方法的发展对药物化学十分重要。但是一些共有的合成策略不仅需要较长的反应时间，较高的温度，昂贵的过渡金属，复杂的底物，而且收率不好或存在异构体。

烯烃叠氮是构建含氮杂环化合物的重要的三原子合成子。然而，关于烯烃叠氮在多组分多米诺反应中的报道很有限。多米诺反应已经被证实在构建复杂分子方面有很重要的作用。

本文旨在通过烯烃叠氮参与的多米诺反应来合成多取代的吡啶环。这一方法最吸引人的特征就是三分子可以在温和条件下以较高的效率结合。值得注意的是文献里关于直接合成4-氨基吡啶的报道很少。我们以α-叠氮乙烯酮、醛和甲胺衍生物为底物，一锅法合成多取代吡啶衍生物，温和条件下即可得到较高收率。此方法具有原料易得、操作简便、反应温和、底物适用范围广的特点。

关键词：多取代吡啶衍生物；烯烃叠氮；一锅法；α-叠氮乙烯酮

Abstract

The pyridine derivatives is one of the most important heterocyclic motifs in numerous areas of organic chemistry and is widely found in the core of alkaloids, biologically active substances, chiral ligands and clinical drugs. Consequently, the development of methods for the preparation of polysubstituted pyridine derivatives is of importance to medicinal chemistry. Some of the common synthetic approaches not only need a prolonged reaction time, a high temperature, expensive transition metal additives or complex substrates, but also result in low yields.

The vinyl azide with both electrophilic and nucleophilic is a pivotal three-atom synthon for the formation of nitrogen-containing heterocycles. However,to the best of our knowledge, there are limited references regarding vinyl azides in multicomponent domino reactions. Domino reactions have proven to be of exceptional power for the construction of complex molecules through the formation of multiple bonds in one-pot reactions.

Herein, we developed a facile, ‘‘one-pot’’ three component approach to provide polysubstituted 4-aminopyridines using a-azidovinylketone through a domino process. An attractive feature of this protocol is that three molecules could be directly assembled into the desired compounds in a highly efficient and atom-economic manner under a mild condition. It is also worth-while to note that the direct synthesis of 4-aminopyridine derivatives is rare in the literature. A novel and facile domino reaction has been developed to synthesize a variety of polysubstituted 4-aminopyridines from α-azidovinylketones, aldehydes and methylamine derivatives using a “one-pot” three component strategy in reasonably good yields under mild conditions. This methodology is concise, efficient and the scope of the reaction is broad.

Key Words：Polysubstituted pyridine derivatives; Vinyl azide; One-pot; α-azidovinylketones

目 录

摘 要 I

Abstract II

第1章 绪论 1

1.1 引言 1

1.2 合成路线的综述和设计 2

1.2.1 合成路线的综述 2

1.2.2 合成路线的设计 6

第2章 多取代吡啶衍生物的合成探索与反应条件优化 7

2.1 引言 7

2.1.1 实验目的 7

2.1.2 实验药品 7

2.2 多取代吡啶的合成 8

2.2.1 反应条件的优化 8

2.2.2 实验操作与现象 9

2.2.3 实验结果与讨论 10

2.3 本章小结 11

第3章 起始原料酮基烯烃叠氮的合成 12

3.1 引言 12

3.1.1 实验目的 13

3.1.2 实验药品 14

3.2 酮基烯烃叠氮的合成 14

3.2.1 实验操作与现象 15

3.3.2 实验结果与讨论 16

3.3 本章小结 17

第4章 反应范围与机理探究 18

4.1 反应范围的研究 18

4.2 实验操作与现象 19

4.3 实验结果与讨论 20

4.4 反应机理推测 21

4.5 总结 22

第5章 化学实验数据 23

附录 31

参考文献 53

致 谢 56

第1章 绪论

1.1 引言

吡啶类衍生物在杂环化合物中占有重要地位，它存在于多种天然产物中^[1]。其中氨基吡啶类化合物在药学^[2]及多功能材料^[3]领域被广泛使用。例如：在催化Darkin-West反应、酯化反应、酰化反应、O-烷基化反应的时候可选用4-二甲基氨基吡啶。因为其表现出的较好的催化效果，4-二甲基氨基吡啶已被国内化学制药行业应用于一些原料药的生产中，例如乙（丙）酰螺旋霉素、青蒿素琥珀酸酯等。通过对工艺条件优化改良，这些原料药的生产取得了更好的良好的社会和经济效益^[4]。2-氯-3-氨基吡啶不仅可以作为粘度调节剂^[5]，而且在抗消化性溃疡药哌仑西平、抗艾滋病药二氮杂卓类的合成中有很大作用^[6]；2-氯-3-氨基吡啶也可以作为白细胞三烯生物合成抑制剂的原料^[7]，且其与苯胺发生重氮化反应后，再与酰胺发生耦合作用，这一过程就是偶氮染料的合成路线之一^[8]。2,6-二氨基吡啶的用途也十分广泛：在毛发的再生和保护方面，2,6-二氨基吡啶作为多酚氧化酶的底物之一，在多酚氧化酶的作用下，会与角蛋白纤维发生作用，从而让毛发再生 ^[9]；其制备的分子传感器模型可以用于检测核苷酸碱^[10]；在制备染发剂的时候它可以充当耦合剂^[11]；真菌感染也可以直接用它来治疗 ^[12]；同时，2,6-二氨基吡啶作为重要中间体之一，可用于生产治疗泌尿系统疾病的药物和止痛药 ^[13]。在治疗Lambert-Eaton肌无力综合征的药物中，3,4-二氨基吡啶的副作用小，效果明显 ^[14]；在一些杀虫剂的合成中也经常用到3,4-二氨基吡啶^[15]。在药物和农用化学品的合成中，卤代吡啶基酮肟类化合物作为重要的中间体，可由2-氯-4-氨基吡啶制备得到^[16]；同时，细胞分裂素1-（2-氯-4-吡啶基）-3-苯基脲，在愈伤组织生长的诱导、芽发育的促进、植物衰老的延缓方面表现出高的生物活性^[17]。

4-氨基吡啶（4-AP）对瞬时外向钾电流通道有阻断作用，因此其本身是一种非选择性钾离子通道阻断剂，可以直接当药物使用。作为工具药，4-AP常常用作药理研究，且由于它在一定程度上阻断了其他类型的钾离子通道，因此神经纤维钠通道会激活或失活，从而导致相关参数发生改变^[18]；在临床上用来治疗神经方面疾病的药物中，4-AP作为钾离子通道抑制剂也发挥了重要作用，如治疗重症肌无力；大剂量的4-AP还可用作发厥药，其效果显著^[19]；4-AP能让我们对运动神经控制能力提高，同时也能提高感觉能力，并降低慢性疼痛和痉挛状态脊髓疼痛^[20]，因此可用于治疗脊髓损伤^[21]。在众多药物的合成制备中，4-AP也是重要的中间体之一；4-AP衍生物可用于治疗阿尔茨海默病，因为其对脑乙酰胆碱酯酶有抑制作用^[22]；4-AP也可以制成抗生素4-乙酰胺基哌啶醋酸盐，期间经历了乙酰化、还原、成盐反应；在制成抗金球菌的抗生素的过程中经历了烷基化、季铵化反应^[23]；它是合成降压药吡那地尔的重要原料^[24]；它也是制备抗病毒剂、强心剂、治溃疡药、抗疟疾药^[25]等的中间体。