摘 要

本文合成了三种不同分子量的聚丙交酯-乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯-乙交酯（PLGA-PEG-PLGA）三嵌段共聚物，并对其进行核磁和GPC表征；制备了PLGA-PEG-PLGA基温敏性水凝胶并对其进行了表征和温敏性研究。

以经过纯化的PEG1000、丙交酯、乙交酯为原料，在辛酸亚锡的催化下采用开环聚合的方法制备了不同分子量的PLGA-PEG-PLGA共聚物，通过核磁共振确定产物组成，通过凝胶渗透色谱（GPC）确定共聚物相对分子量并用试管倒置法考察共聚物的相转变温度。从1H-NMR谱可以看出三种不同分子量的共聚物的丙交酯/乙交酯的值均接近投料比3:1；GPC谱得到三种共聚物的相对分子质量(Mn)分别为5133、5778、6353；聚合物水溶液的相变研究表明相转变温度与聚合物的浓度和分子量有关。本研究合成PLGA-PEG-PLGA共聚物的方法简单易行，通过调节疏水段的长度，得到了具有不同相转变温度的水凝胶，并对水凝胶的相转变机理进行了研究，为原位凝胶给药系统的设计打下了基础。

关键词：PLGA-PEG-PLGA共聚物；温敏性；水凝胶

Abstract

The objective of the research is to synthesize and characterize three different molecular weight thermosensitive PLGA-PEG-PLGA copolymers,to prepara and characterize the PLGA-PEG-PLGA temperature-sensitive hydrogels and to research the temperature-sensibility of the hydrogels.

The different molecular weight PLGA-PEG-PLGA triblock copolymers were synthesized by ring-opening polymerization of pured D,L-lactide and glycolide with PEG1500 under the action of the catalysis of stannous caprylate.The composition and molecular weight of triblock copolymers were characterized by 1H-NMR spectrometry and gelpermeation chromatography, respectively.The phase transition temperature was determined by test-tube inverting method. The 1H-NMR spectra showed that the ratios of lactide/glycolide in three different molecular weight copolymers were all close to the feeding ratio of 3: 1. GPC spectra indicated that the relative molecular mass of the three kinds of copolymer were 5133,5778,6353 respectively. Phase transition temperature of the polymer solution was related to concentration and molecular weight of the polymer. The synthesis method of PLGA-PEG-PLGA copolymers in this research is simple and easible.By adjusting the length of the hydrophobic segment,hydrogels have different phase transition temperatures, and the mechanism of the phase transition of hydrogel were studied which lays the foundation for the design of situ gel drug delivery system.

Key word: PLGA-PEG-PLGA copolymer; temperature sensibility; hydrogel

目录

第一章 绪论 1

1.1温敏性水凝胶的研究概况 2

1.1.1温敏性水凝胶的性质和凝胶化机理 2

1.1.2 不同种类温敏性水凝胶的研究进展 4

1.1.2.1温敏性水凝胶的分类 4

1.1.2.2聚丙烯酰胺类水凝胶 4

1.1.2.3聚醚类水凝胶 5

1.1.2.4天然高分子类水凝胶 6

1.1.2.5聚乙二醇-聚酯类水凝胶 6

1.1.3 PLGA-PEG-PLGA共聚物的合成方法 7

1.1.3.1开环聚合法 8

1.1.3.2缩合共聚法 8

1.1.4 PLGA-PEG-PLGA基温敏性水凝胶的优点和应用 8

1.1.4.1增加难溶性药物的溶解度，作为缓控释药物的载体 9

1.1.4.2保护容易失活的药物 9

1.1.4.3作为基因治疗的载体 10

1.1.4.4用于眼部给药 10

1.2本课题的立题依据及研究内容 11

1.2.1立题依据 11

1.2.2研究内容 12

第二章 PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的制备及表征 13

2.1仪器与材料 13

2.1.1主要仪器 13

2.1.2实验材料 13

2.2实验部分 14

2.2.1 PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的制备 14

2.2.2 PLGA-PEG-PLGA共聚物的核磁和GPC表征 15

2.2.3三嵌段共聚物胶束的制备和临界胶束浓度的测定 15

2.3结果与讨论 16

2.3.1聚合反应的机理和合成工艺考察 16

2.3.2化合物结构的确证及表征 17

2.4本章小结 19

第三章 PLGA-PEG-PLGA温敏性水凝胶的制备及其性能研究 20

3.1实验部分 20

3.1.1 PLGA-PEG-PLGA温敏性水凝胶的制备 20

3.1.2 PLGA-PEG-PLGA水溶液的温敏相图测试 20

3.1.3水凝胶的流变性能研究 20

3.2结果与讨论 20

3.2.1 温敏性水凝胶形成机理的研究 20

3.2.2 聚合物水溶液的相变研究 22

3.2.3聚合物水溶液的流变性质研究 24

3.3本章小结 25

第四章 总结 26

参考文献 28

致谢 33

第一章 绪论

近些年来，随着生物医药科技的发展和各种新型智能高分子材料的出现，智能给药系统受到越来越多的人们的关注。智能水凝胶(intelligent hydrogel)也称环境敏感水凝胶(environment sensitive hydrogel,ESH)是指对于外界微小的物理化学刺激，如温度、电场、磁场、光、pH、离子强度和压力等能够感知、处理并产生响应，表现为体积、形态等的显著变化^[1]。在各种智能水凝胶中，温敏性水凝胶(thermosensitive hydrogel)由于其独特的温敏特性和良好的生物相容性、生物可降解性，目前成为学者们的研究热点。

水凝胶是能够在水中溶胀且自身不溶于水的高分子聚合物在水中形成的良好的三维立体网络结构^[2-8]。在这些立体网络结构中有许多的空隙，水分子可以储存在其中，因此其分子链可以自由地伸展，使其在保持形态的同时还具有非常好的流体性质，这一点与生物组织有一定的相似性，因此，其在生物医药领域有着非常广阔的应用前景。水凝胶的立体网络结构主要是通过高分子聚合物分子链之间的相互交联形成的，根据水凝胶的交联方式的不同，可将其分为化学交联水凝胶和物理交联水凝胶。在化学交联水凝胶中，高分子聚合物的分子链由于共价键作用紧密连接，水分子被挤出，形成水凝胶；物理交联水凝胶则是通过非共价键作用（如静电作用、疏水作用、氢键、范德华力等）诱导聚合物分子链交联发生溶液-凝胶(sol-gel)相转变形成水凝胶。由于共价键的作用比非共价键作用更强，所以化学交联水凝胶比物理交联水凝胶更加稳定，能够在机体内留存更长的时间。但化学交联水凝胶在制备的过程中会引入较多的有机溶剂，这些有机溶剂在后处理时不易除去，会产生细胞毒性，对机体产生损害。而物理交联水凝胶是通过环境变化如温度、光、PH 等的刺激诱导溶液产生相转变形成凝胶，无须加进额外的交联剂，所以比化学交联水凝胶的安全性更好，应用也更加广泛。温度敏感水凝胶就属于物理交联水凝胶，它是由温度变化刺激诱导发生相转变的水凝胶。

温度敏感水凝胶在较低温度时为溶液，以简单混合地方式就能均匀地包埋蛋白质、药物、细胞等活性物质，可以以注射给药的形式注入体内，当温度升高接近体温时，溶液发生相转变，在组织、器官或体内的空腔处形成凝胶，并与其完美匹配。形成凝胶之后，包埋物在扩散作用和凝胶溶蚀作用的双重推动下缓慢释放，达到缓释的目的。目前，已经研究报道的温敏性水凝胶主要有以下的优点和应用：1、作为药物的载体，可以增加难溶性药物的溶解度，保护蛋白质、多肽等容易失活的药物，增加药物的稳定性，减少药物的刺激性；2、用于基因治疗和组织学修复工程；3、用于粘膜给药，可以减少药物的流失，提高药物的生物利用度。在这些应用中，温敏性水凝胶与其他的高分子材料相比有不可取代的优势：首先是其独特的温敏特性，温敏性水凝胶在较低温度时为液态，药物包埋简单，可以以微创的方式注射入体内，不需要进行手术就可以达到治疗目的，提高了患者的顺应性；其次，温敏性水凝胶属于物理交联水凝胶，在合成过程中不需要引入有机溶剂，其降解产物没有细胞毒性，因此安全性可以保证，并且采用温敏性水凝胶载药时对药物的活性不产生影响；此外，水凝胶在机体内的释药过程是可控的，聚合物水溶液发生相转变的温度与共聚物分子量的大小及溶液的浓度等有关，可以通过调节共聚物的分子量和浓度来调控共聚物溶液的相转变温度进而调控水凝胶中药物的释放速率。