论文总字数：29534字

摘 要

流行性感冒（简称流感），是一种由流感病毒引起的急性呼吸道传染疾病。流感病毒主要可分为甲、乙、丙、丁四型，甲型流感病毒的高发病率和死亡率已经引起社会的广泛关注，其中高致病性禽流感病毒H5N1与其他亚型相比具有更高的致死率。虽然目前神经氨酸苷酶抑制剂奥司他韦在治疗甲、乙型流感方面疗效尚佳，但是病毒的耐药性也愈发严重，因此研发具有新型结构骨架或新靶点的抗流感病毒药物具有重要的现实意义和紧迫性。

在研究过程中，我们发现了一类酰基硫脲类化合物具有良好的抗流感病毒活性，通过在现有的小分子结构基础上引入磷酸、三氮唑、磺酰氟等基团，预期得到既保持抗病毒活性，同时又具有良好药代动力学性质的新型流感病毒抑制剂，从而进一步提高其成药性，为未来抗流感药物的设计开拓新的空间。

关键词: 流感；H5N1；耐药性；药代动力学；酰基硫脲类化合物

Abstract

Influenza (flu) is an acute respiratory infection caused by influenza viruses. Influenza viruses can be classified as A, B, C and D. The high morbidity and mortality of influenza virus have caused widespread concern worldwide. Among these viruses, HPAI (Highly pathogenic avian influenza) H5N1 shows a higher mortality rate than other subtypes. Although neuraminidase inhibitor oseltamivir is effective against influenza A and B viruses, it is of great importance and urgency to develop anti-influenza drugs with novel scaffolds or new targets due to the increasingly serious resistance of influenza A virus.

In this study, we found that the acylthiourea compounds exhibited good anti-influenza activity. Based on the acylthiourea structure, we decided to introduce the phosphoric acid, triazole, sulfonyl fluoride groups etc, hoping these modified compounds related with good antiviral activity and great pharmacokinetic properties, moreover, improved its druggability properties, and open up avenues for design of anti-influenza drugs.

Key Words：Influenza; H5N1; Drug resistance; PK property; Acylthiourea compounds

目 录

摘 要 I

目 录 III

第1章 绪论 1

1.1 流感及流感现状 1

1.1.1 流感 1

1.1.2 流感现状 2

1.2 流感病毒 3

1.2.1 流感病毒的分类 3

1.2.2 流感病毒的结构 4

1.2.3 流感病毒的复制 6

1.3 抗流感药物及研究现状 7

1.3.1 抗流感药物的分类 7

1.3.2 抗流感药物研究进展 9

1.4 立题依据与研究意义 14

1.4.1 立题依据 14

1.4.2 研究意义 16

1.5 拟定的合成路线 17

1.5.1 引入磷酸基团 17

1.5.2 引入三氮唑基团 17

1.5.3 引入磺酰氟基团 18

1.5.4 引入聚乙二醇链 18

1.6 本研究拟定的实验技术方案 19

第2章 酰基硫脲类化合物的合成与分子对接 20

2.1 前言 20

2.2 实验条件与过程 20

2.2.1 实验仪器与试剂 20

2.2.2 化合物37 N-（4H-1,2,4-三唑-4-基）硫代氨基甲酰基）-4-（叔丁基）苯甲酰胺的合成过程 21

2.2.3 化合物28a 4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺的合成过程 22

2.2.4 化合物31a N-（（4-（1H-1,2,4-三唑-1-基）苯基）硫代氨基甲酰基）-4-（叔丁基）苯甲酰胺的合成过程 23

2.2.5 相应化合物的表征数据 23

2.3 分子对接实验 24

2.3.1 化合物23 4-（3-（4-（叔丁基）苯甲酰基）硫脲基）苯基磷酸二氢酯与6QPF蛋白的分子对接 24

2.3.2 化合物25 （（4-（3-（4-（叔丁基）苯甲酰基）硫脲基）苯氧基）（羟基）磷酰基）氧基）甲基碳酸异丙酯与6QPF蛋白的分子对接 25

2.3.3 化合物33 4-（3-（4-（叔丁基）苯甲酰基）硫脲基）苯基磺酰氟酸酯与6QPF蛋白的分子对接 26

2.3.4 化合物36a 4-（叔丁基）-N-（（4-（2-（2-（2-羟基乙氧基）乙氧基）苯基）氨基甲硫酰基）苯甲酰胺与6QPF蛋白的分子对接 27

2.4 本章结语 28

第3章 全文总结与展望 29

参考文献 30

附 录 35

致 谢 37

第1章 绪论

1.1 流感及流感现状

1.1.1 流感

流感（Influenza）即流行性感冒，是一种由流感病毒（Influenza virus）引起的急性呼吸道传染疾病，于日常生活中较为常见，其传播途径主要是空气中的飞沫、人与人之间的接触、人与禽类的分泌物或与被污染物表面直接接触等^[1]。一般来说，流感的大流行有两种机制：第一种是通过动物（例如鸟类和猪）所携带的有可能发生突变的病毒进行直接传播；第二种机制则是通过重组的禽流感病毒（Avian influenza virus）与人类流感病毒传染给人类。

在致病病原体、临床症状、传染性等方面，流行性感冒与普通感冒（Common cold）相比大有不同。由细菌或病毒例如鼻病毒（Rhinovirus）、呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus, RSV）等引起的普通感冒，并无显著的发热与全身症状，或仅表现出低热头痛、轻度畏寒等上呼吸道症状。流行性感冒的致病病毒可主要分为甲（Genus influenza virus A）、乙（Genus influenza virus B）、丙（Genus influenza virus C）、丁（Genus influenza virus D）四型，但人流感的致病病毒亚型主要为甲型与乙型。流感患者通常有典型的上呼吸道症状，一般表现为发热咽痛、流涕咳嗽、头疼与肌肉疲劳等，且流感更易导致婴幼儿与存在心肺基础疾病的中老年患者出现细菌性肺炎和心脏损害、中枢神经系统损伤等其他非呼吸道系统并发症甚至死亡^[2]。通常而言，普通感冒具有一定的自限性，患者从出现症状到痊愈一般只需要5-7天，而流行性感冒的潜伏期（Incubation）一般为1-7天，多为2-4天^[3]。由此可见，流行性感冒起病急、发病率高、传播途径广、传染性强，并且在春冬季节极易造成大规模流行，其作为目前全球首要的公共卫生问题之一，需要世界各国密切且长久的关注^[4]。

1.1.2 流感现状

流感作为一种发病率高的传染性疾病，严重威胁着全球人类的健康，造成了医疗设施的沉重负担以及巨大的社会经济损失。据世界卫生组织（World Health Organisation，WHO）估计，每年的流感爆发导致约10亿人感染，300-500万例严重疾病和30-50万人死亡^[2]。

流感病毒较强的抗原变异性，使得流感在全球范围内不断爆发，给人类带来了灾难性的损失。从上世纪初至今，曾有5次极其严重的甲型流感疫情先后在不同的国家与地区爆发——1918-1919年的H1N1“西班牙大流感”（Spanish flu），造成4000-5000万人死亡；1957年的H2N2“亚洲流感”（Asian flu），导致全世界200万人死亡；1968年的H3N2“香港流感”（Hong Kong flu），使得全球约100万人死亡；以及2005年大规模的H5N1“禽流感”（Bird flu）和2009年的H1N1“猪流感”（Swine flu），均引起世界广泛关注^[5,6]。

在卫生部新修订的《中华人民共和国传染病防治法》规定报告中，甲型流感病毒H5N1亚型，又称人高致病性禽流感病毒（Highly pathogenic avian influenza, HPAI），被列为法定传染病原体^[7,8]。由于H5N1亚型易产生突变（Mutation）和抗原漂移（Antigenic drift），从而增强蛋白的识别位点，与其他亚型的甲型流感相比具有更高的致病率及致死率^[9,10]。

请支付后下载全文，论文总字数：29534字