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摘 要

R-2-（2,5-二氟苯基）吡咯作为一种抗癌药物拉罗替尼的重要中间体，用于治疗携带NTRK基因融合的多种局部晚期或转移性实体瘤，对多种癌症均有疗效，是一种广谱抗癌药。年产20吨R-2-（2,5-二氟苯基）吡咯的车间工艺设计是实现其工业化生产并推动拉罗替尼在国内上市的重要前提，合理规范的车间设计也是确保产品质量、安全生产的重要保障。

本次设计确定以吡咯烷酮为原料，氮原子酰化、格氏反应、水解脱BOC反应和氨硼烷不对称还原四步为工艺路线，进行年产20吨R-2-（2,5-二氟苯基）吡咯的车间工艺设计,完成物料衡算，能量衡算以及设备选型的计算。以《药品生产质量管理规范》、《建筑设计防火规范》等为依据，进行了车间带控制点的工艺流程、设备布置、管道布置的设计并完成了相应图纸的绘制。本次设计为车间的建设和设备的安装布置提供原始的，详细的计算数据和图纸，有较好的指导意义。

关键词：R-2-（2,5-二氟苯基）吡咯；物料衡算；能量衡算；设备选型；车间设计

Abstract

R​-​2-​(2,​5-​difluorophenyl)​pyrrolidine is an important intermediate of anticancer drug Larotrectinib, R​-​2-​(2,​5-​difluorophenyl)​pyrrolidine which can be used to treat a variety of locally advanced or metastatic solid tumors carrying the NTRK gene fusion. It has curative effect on many kinds of cancer, so it’s a broad-spectrum anticancer drug. The workshop design with an annual output of 20 tons of R​-​2-​(2,​5-​difluorophenyl)​pyrrolidine is an important prerequisite for realizing its industrial production and promoting Larotrectinib to come into market in China. Reasonable and standardized workshop design is also an important guarantee for ensuring product quality and manufactural safety.

In this design, pyrrolidinone is used as the raw material, and the four steps of N-acylation, Grignard reaction, hydrolysis reaction, and amborane asymmetric reduction are used as the process routes to carry out the workshop design with an annual output of 20 tons of R​-​2-​(2,​5-​difluorophenyl)​pyrrolidine, then complete the calculation of material balance, energy balance and equipment selection. Based on GMP and "Code for Fire Protection Design of Buildings", the technological process, equipment layout and pipeline layout in the workshop were designed and the corresponding drawings were drawn. This design provides original and detailed calculation data and drawings for workshop construction and equipment installation, which has good guiding significance.

Key Words：R​-​2-​(2,​5-​difluorophenyl)​pyrrolidine；material balance；energy balance；equipment selection；workshop design

目录

第1章 绪论 1

1.1 R-2-（2,5-二氟苯基）吡咯简介 1

1.2 生产工艺简介 1

1.3 R-2-（2,5-二氟苯基）吡咯的车间设计 2

1.3.1 车间设计的指导思想 3

1.3.2 车间设计的内容 3

1.4 设计的目的与意义 3

第2章 生产工艺设计 4

2.1 生产工时安排 4

2.2 物料衡算 4

2.2.1 物料衡算依据 4

2.2.2 总物料衡算 4

2.2.3 氢化还原的物料衡算 5

2.2.4 脱Boc反应的物料衡算 5

2.2.5 格氏反应的物料衡算 6

2.2.6 酰化反应的物料衡算 7

2.3 能量衡算 7

2.3.1 能量衡算依据 7

2.3.2 酰化反应的能量衡算 8

2.3.3 格氏反应的能量衡算 10

2.3.4 脱boc反应的能量衡算 11

2.3.5 氢化还原反应的能量衡算 12

第3章 设备选型 15

3.1 设备选型的原则和要求 15

3.2 设备选型 15

3.2.1 酰化反应的设备选型 15

3.2.2 格氏反应的设备选型 17

3.2.3 脱Boc反应的设备选型 18

3.2.4 氢化还原的设备选型 20

第4章 生产车间平面布置 22

4.1 车间布置 22

4.1.1 车间布置依据 22

4.1.2 车间布置简介 22

4.2 设备布置 22

4.2.1 设备布置基本要求 22

4.2.2 设备布置简介 23

4.3 管道布置 23

第5章 安全与卫生 24

5.1 防火防爆 24

5.2 三废处理 24

5.2.1 三废简介 24

5.2.2 废液处理 24

5.2.3 废气处理 24

5.2.4 废渣处理 25

参考文献 26

致谢 27

第1章 绪论

1.1 R-2-（2,5-二氟苯基）吡咯简介

肿瘤与心脑血管疾病是威胁人类生命的两大杀手。抗肿瘤药物价格高昂，会给患者家庭带来沉重的经济负担，严重影响患者家庭的生活质量。寻找生产工艺简单、生产成本低、价格低廉的抗肿瘤药物一直是药物工作者们追求的目标。

神经营养因子是一类对神经元的发育、存活和凋亡起重要作用的蛋白质，与肿瘤的产生和发展有着密切的联系。过去的研究表明，神经营养因子有两种不同的膜蛋白受体，分别为p75NTR 受体和酪氨酸激酶受体TRK^[3]。神经营养因子通过与这两种受体的胞外区相互作用，将有关神经细胞存活和凋亡的信号传递到细胞内部，从而调控细胞的发育与凋亡，是抗肿瘤药物研究的重要生物学靶点。

拉罗替尼是第一种进入临床开发的高选择性和有效的TRK抑制剂，并且已显示出对抗具有有利副作用特征的TRK融合阳性癌症的显着功效^[5][7]。在临床前研究中，拉罗替尼在TRK融合阴性癌细胞系中对TRK融合阳性癌的细胞系和癌异种移植物显示出低IC50，而没有生长抑制，这与其对TRK激酶的高度选择性抑制一致。作为一种TRK小分子的抑制剂，拉罗替尼在TRK基因受体的融合肿瘤中具有一致的持久且良好的抗肿瘤活性，而且它的所适用的患者年龄和肿瘤类型范围广，具有良好耐受性。美国时间2018年11月26日，美国FDA宣布批准拉罗替尼上市。

作为合成拉罗替尼的重要中间体，R-2-（2,5-二氟苯基）吡咯的合成一直受到药物化学家们的广泛关注^[2][8][9]。由于其分子结构中具有手性原子，所以在合成的过程中存在着一定的难度，产物的光学纯度往往不高，使得进一步制备拉罗替尼受阻，药物迟迟未在国内上市^[6][10]。本次R-2-（2,5-二氟苯基）吡咯的车间工艺设计，旨在找到合适的制备工艺并实现其工业化生产，实现高产率高纯度低成本的批量化生产。

1.2 生产工艺简介

文献报道的R-2-（2,5-二氟苯基）吡咯的合成工艺路线有如下几种：

① 介绍用叔丁氧羰基吡咯为原料，在叔丁基锂和手性催化剂存在下得到对映选择性90%的产品；

② 以2，4-二氟苯为原料，经付-克反应，再与手性叔丁基亚磺酰胺反应，经还原得到非对映体，经柱层析得到所需构型的异构体；

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