论文总字数：21602字

摘 要

细菌感染是生物医学领域正面临的一个重大问题，传统给药模式带来的抗生素的过度使用和细菌耐药性问题亟待解决，新型抗菌材料的应用有望为解决这一问题提供新思路。本课题的目的是将氧化葡聚糖与妥布霉素联合使用，制备一种具有pH敏感性的水凝胶载药系统，利用氧化葡聚糖良好的生物相容性，提高抗生素的生物利用度，协同妥布霉素用于细菌感染的治疗。

本课题基于席夫碱反应，以氧化葡聚糖为载体，以妥布霉素为模型药物，在温和条件下制备负载妥布霉素的pH敏感氧化葡聚糖基抗菌水凝胶。采用称重法测定水凝胶的溶胀率，扫描电镜观察其内部结构，利用紫外-可见分光光度法测定抗菌水凝胶中的药物累积释放量，验证其pH敏感性。研究结果表明，水凝胶具有较高的溶胀率（780%）；水凝胶的断面扫描电镜图呈均匀分布的孔洞结构。对药物累积释放曲线的分析结果表明，水凝胶具有良好的pH敏感性。

关键词：pH敏感；氧化葡聚糖；抗菌水凝胶；妥布霉素

Abstract

Bacterial infection is a serious problem in the field of biomedicine. The overuse of antibiotics and bacterial resistance caused by traditional drug delivery modes need to be resolved. The application of new antibacterial materials is expected to offer some ideas for solving this problem. The purpose of this subject is to use oxidized dextran in combination with tobramycin to prepare a pH-sensitive hydrogel drug-loading system, which utilizes the good biocompatibility of oxidized dextran to improve the bioavailability of antibiotics, and cooperate with tobramycin to treat bacterial infections.

This subject is based on Schiff base reaction, using oxidized dextran as the carrier and tobramycin as the model drug, to prepare tobramycin-loaded pH sensitive oxidized dextran-based antibacterial hydrogel under mild conditions. The swelling rate of the hydrogel was determined by weighing, the internal structure was observed by scanning electron microscope, and the concentration of the drug in the antibacterial hydrogel was determined by ultraviolet-visible spectrophotometry to verify its pH sensitivity. The results indicate that the hydrogel has a good swelling rate (780%), and the cross-sectional scanning electron micrograph of the hydrogel is a uniformly distributed pore structure. Analysis of the cumulative release curve of the drug indicates that the hydrogel has good pH sensitivity.

Key Words: pH-sensitive；Oxidized dextran；Antibacterial hydrogel；Tobramycin

目 录

第1章 绪论

1.1 引言

1.2 水凝胶

1.2.1 水凝胶的定义及分类

1.2.2 水凝胶的合成

1.3 抗菌水凝胶

1.3.1 具有固有抗菌性的抗菌水凝胶

1.3.2 负载抗菌剂水凝胶

1.4 pH敏感型水凝胶

1.5 天然高分子类水凝胶

1.6 本文的基本思想和主要内容

第2章 实验部分

2.1 实验材料与仪器

2.1.1 实验材料

2.1.2 实验仪器

2.2 氧化葡聚糖的制备及表征

2.2.1 氧化葡聚糖（Dex-CHO）的制备

2.2.2 氧化葡聚糖（Dex-CHO）氧化度的测定

2.2.3 氧化葡聚糖（Dex-CHO）的表征

2.3 水凝胶的制备及表征

2.3.1 水凝胶的制备

2.3.2 水凝胶的结构表征

2.3.3 水凝胶的溶胀分析

2.4 水凝胶的体外释药研究

第3章 结果与讨论

3.1 氧化葡聚糖的制备

3.2 氧化葡聚糖的表征

3.2.1 红外光谱表征

3.2.2 核磁共振氢谱表征

3.2.3 紫外分光光度表征

3.3 水凝胶的制备

3.4 水凝胶的表征

3.4.1 水凝胶的结构表征

3.4.2 水凝胶的溶胀分析

3.5 水凝胶的体外释药研究

第4章 结论

参考文献

致 谢

第1章 绪论

1.1 引言

细菌感染，是指机体免疫功能下降时，病原菌侵入宿主后，进行繁殖并感染宿主，而导致原发炎症的疾病^[1]。对机体而言，细菌的感染无处不至，并与其在人体的分布部位息息相关，如皮疹、肺炎、心内膜炎、毒血症等^[2]。据统计，二十世纪初世界人口死亡的三大主要原因是肺结核、肺炎、肠炎，造成的死亡人数与白喉共占世界死亡总人数的1/3^[3]。细菌感染是生物医学领域最具挑战性的课题之一，至今仍严重威胁人类的生命安全^[4]。

虽然，自从20世纪三十年代首个抗生素药物——青霉素出现，该类药物已经拯救了无数条生命，并在很大程度上降低了全球的发病率和死亡率^[2]。但是，因为抗生素在医疗卫生中的不当使用，在近二十年里，耐药“超级细菌”病原体出现的频率显著增加，而新出现和再出现的病原体的威胁也在显著增加^[5]。美国疾病控制与预防中心（CDC）在发布的2019年抗生素耐药威胁报告^[6]中指出：“没有任何地方可以免受抗生素耐药性的威胁”。抗生素的耐药性已在世界范围内达到令人震惊的水平，这将对临床结果和医疗卫生费用产生重大的不利影响，造成巨大的医疗和经济负担^[7]。而中国的抗生素使用量约为世界使用总量的1/2；如果没有及时有效的管理方案，按照现在国内的发展趋势，到2050年，细菌的耐药性将会导致每年死亡100万人，经济损失高达20万亿美元^[2]。

而抗生素传统的口服或静脉注射的给药模式，不仅导致药物全身性分布而具有显著的毒副作用，如氨基糖苷类抗生素的耳毒性^[8]；也进一步致使细菌对抗生素产生耐药性。针对这些问题，药物研究工作者们一方面研究开发更安全有效的新药；一方面对现有的抗生素进行新剂型的研发，试图通过新的给药系统提高抗生素疗效，与此同时，减少抗生素的过度使用，由此提出了水凝胶药物传递系统。但一般的抗生素水凝胶不能满足按需释放药物的可调释放动力学要求，只能通过被动扩散、水凝胶降解这两种方式来进行药物释放。因此提出了pH敏感氧化葡聚糖基抗菌水凝胶药物传递系统，使其可在细菌感染部位释放，提高药物的生物利用度，并将其毒副作用最小化^[4]。

1.2 水凝胶

1.2.1 水凝胶的定义及分类

水凝胶是由物理或化学交联的、亲水性的聚合物分子网络，能够吸收大量的水或生物液体溶胀而不被溶解^[9]。水凝胶的设计可具有广泛的成分、生物物理特性和生理功能，因而被广泛应用于生物医学领域^[10]。水凝胶的含水量很高，且在结构上类似于与由纤维胶原蛋白、肽聚糖等生物大分子和水组成的人体细胞外基质。水凝胶优异且独特的性能使其比其他生物合成材料具有更好的生物相容性^[1]。此外，水凝胶对其周围组织的机械刺激和损伤都较小，具有良好的柔软性。不仅如此，水凝胶可通过引入生物友好型单体、大分子以及负载生物活性分子进行进一步的改性，从而具有功能性和生物相容性^[11]。因此，水凝胶广泛用于药物载体^[12]、伤口敷料^[7]、组织工程^[13]等生物医学、制药工程等行业。

水凝胶主要有以下三种分类标准：按照交联方式，分为化学水凝胶和物理水凝胶^[15]；按照来源，分为天然水凝胶和合成水凝胶^[14]；按照对外界的刺激是否做出反应，分为传统水凝胶和智能水凝胶。

1.2.2 水凝胶的合成

稳定的聚合物网络交联是水凝胶形成的主要方式。在各种交联方法中，物理交联和化学交联是两种基本的交联策略^[15]。物理交联包括氢键、结晶/立体络合物、离子/静电相互作用、以及基于LCST（低临界溶解温度）/UCST（高临界溶解温度）的热诱导和超声波介导的溶胶-凝胶相变的疏水相互作用。化学交联包括光聚合交联、酶催化交联和“点击”化学，其中“点击”化学又可分为迈克尔加成、狄尔斯-阿尔德“点击”反应、肟的形成和席夫碱的形成等。

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