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摘 要

诺氟沙星（Norfloxacin，又名Noroxin、Fulgram），别名：力醇罗、淋克星。诺氟沙星是吡酮酸类抗菌药物的优秀代表之一,它不仅抗菌谱广,而且抗菌作用强,特别是对包括绿脓杆菌在内的革蓝氏阴性细菌有很强的抗菌作用,其活性不仅超过同类老品种萘啶酸、吡哌酸,而且明显优于复方TMP、四环素、庆大霉素、头孢氨苄、氨苄青霉素、哌拉西林、妥布拉霉素、丁胺卡那霉素等,可与第三代头孢菌素相匹敌^[1]。

在设计之初，我对诺氟沙星的生产路线以及涉及原料的物化性质进行了详细的查阅和研究，在此基础上对诺氟沙星原料药进行了初步车间设计。根据厂址所在地周边地区的自然因素和经济因素等实际情况，对药厂进行了大致的规划和布局，使整个药厂不仅可以完成生产目标，还具有一定的环境优美空间，所以是一个汇聚了自然，交通条件和人为便利性的有机结合。之后规划了制药生产车间的内部布局，使得工人们在生产时可以确保卫生安全和高效生产。整个制药厂大致分为了生活区，生产行政区和辅助设施区。以上各步骤的设计均严格遵循GMP要求，可顺利批量生产诺氟沙星原料。

关键词：诺氟沙星；工艺设计；原料药

Abstract

Norfloxacin, also known as noroxin and fulgram, is also known as lidolol, norfloxacin and nexin. Norfloxacin is one of the outstanding representatives of pyruvic acid antibacterial drugs. It not only has a wide antibacterial spectrum, but also has a strong antibacterial effect, especially on Gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa. Its activity is not only higher than that of the same old varieties of nalidixic acid and Pipemidic Acid.It is superior to compound TMP, Tetracycline, Gentamicin, Cefalexin, Ampicillin, Piperacillin, Tobramycin, Amikacin and so on. It can be compared with the third-generation cephalosporin.

At the beginning of the design, I made a detailed review and Research on the production route of norfloxacin and the physicochemical properties of the raw materials involved. On this basis, I designed the preliminary workshop of norfloxacin API. The design assumes that the plant site is located in Jiangcheng - Wuhan. According to the actual situation of natural and economic factors in the surrounding areas of Wuhan, the pharmaceutical plant is roughly planned and arranged, so that the entire pharmaceutical plant can not only achieve the production objectives, but also have a certain beautiful environment, so it is an organic combination of natural, traffic conditions and human convenience. After that, the internal layout of the pharmaceutical production workshop is planned, so that workers can ensure health, safety and efficient production during production. The whole pharmaceutical factory is roughly divided into living area, production administrative area and auxiliary facilities area. The above steps are designed in strict accordance with GMP requirements, and norfloxacin raw materials can be successfully mass produced.

Key words: Norfloxacin; Process design; Active Pharmaceutical Ingredient

目录

第1章 绪论 1

1.1 诺氟沙星简介 1

1.2 原料药的简述 1

1.3 诺氟沙星原料药车间设计 2

1.3.1 车间设计的指导思想 2

1.3.2 设计内容 2

第2章 生产工艺流程和工艺设计流程 4

2.1 生产工时安排 4

2.3 生产工艺流程 4

2.3.1 第一步制备环合物(7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯) 4

2.3.2 第二步制备乙基物(1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯) 4

2.3.3 第三步制备螯合物 5

2.3.4 第四步制备诺氟沙星粗品 5

2.3.5 第五步精致诺氟沙星 5

2.3.6 第六步总物料衡算 5

2.4 工艺流程设计图 6

第3章 物料衡算 8

3.1. 依据 8

3.2. 第一步精致过程的物料衡算 8

3.3. 第二步制备粗品过程的物料衡算 9

3.4. 第三步制备螯合物过程的物料衡算 9

3.5. 第四步制备乙基物过程的物料衡算 9

3.6. 第五步制备环合物过程的物料衡算 10

第4章 能量衡算 11

4.1. 依据 11

4.2. 第一步制备环合物过程的能量衡算 12

4.3. 第二步制备乙基物过程的能量衡算 13

4.4. 第三步制备螯合物过程的能量衡算 14

4.6. 第五步水解过程的能量衡算 16

第5章 设备选型 18

5.1 设备选型的原则与要求 18

5.1.1 设备选型的原则 18

5.1.2 无菌原料药生产设备的特殊要求 18

5.2 设备选型 18

5.2.1 反应釜 19

5.2.2 pH调节釜 19

5.2.3 过滤机 19

5.2.4 干燥机 20

5.2.5 结晶罐 20

第6章 原料药车间平面布置 21

6.1 车间布置 21

6.2 设备布置 21

6.3 管道布置 21

第7章 厂址选择 23

7.1 厂址影响因素 23

7.2 厂区概况 23

7.3 厂址自然资料 23

7.3.1 气象资料 23

7.3.2 水文资料 24

第8章 全厂总平面设计 25

8.1 设计依据和原则 25

8.2 定员定岗表 25

第9章 安全与卫生 27

9.1 防火防爆 27

9.2 环境卫生 27

9.2.1 绿化区设计 27

9.2.2 三废处理 27

第10章 设计总结 29

参考文献 30

致谢 31

1. 绪论
   1. 诺氟沙星简介

诺氟沙星（Norfloxacin，又名Noroxin、Fulgram），化学名为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸。诺氟沙星是第三代喹诺酮类抗菌药，具有广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高^[2]。诺氟沙星会阻碍消化道内致病细菌的DNA旋转酶（DNA Gyrase）的作用，阻碍细菌DNA复制，对细菌有抑制作用。是治疗肠炎痢疾的常用药^[3]。但此药对未成年人骨骼形成有延缓作用，会影响到发育。所以禁止未成年人服用^[4]。诺氟沙星在临床上主要用于治疗伤寒、治疗级先菌痢、泌尿系统的感染以及局部的炎症。

诺氟沙星是日本杏林公司1978年合成的广谱、高效、低毒的喹诺酮类抗感染药物。1984年在日本首次上市，我国于1985年由太原制药厂投产应市。而后，全国投产厂家众多，但大多因工艺技术水平低，存在单耗高、收率低、质量差等问题。

图1.1 诺氟沙星结构式

• 1. 原料药的简述

原料药的英文简称为API，英文全称为Active Pharmaceutical Ingredient ,指的是药品制造过程中的任何一种物质或几种物质的混合。原料药可以根据其成分的来源分为两大种类，其中一类是化学合成原料药，其中包括了无机合成原料药以及有机合成原料药。虽然二者同属于化学合成原料药，但是他们存在着一些差异，其中就是有机化工原料为有机合成原料药的主要组成部分，通过合理而高收率的有机化学反应可以制备成药物。虽然原料药有一定药理活性，但是只有经过一系列的加工处理，它才能在疾病的应对，病情处理或者影响机体的功能结构中成为供临床应用的药物制剂，造福患者。另一类就是天然化学原料药，其在原料药中占比很少，远不及化学原料药。

原料药中，有机合成药的占比为80%左右，包括其中各个方面，比如品种，产值以及产量都遥遥领先其他品种，近年来的稳定增长更加稳定了有机合成原料药在化学制药工业的支柱地位。因为制剂本身质量的好坏决定性的受原料药质量好坏的影响，所以对原料药质量标准在不同的国家或地区都有着略微的差距，但是都有着各自十分严格的标准，制订了相应的药典标准和质量控制方案，以确保人民生活健康水平。

• 1. 诺氟沙星原料药车间设计

本设计选用诺氟沙星原料药车间设计作为题目，对制药企业来说的具有很大的实用性和社会必要性以及良好的经济收入。要求车间实际生产过程中必须严格遵守GMP法规，不能一味地追求经济效益而忽视了药品本身质量。在确保原料药质量的前提下，尝试通过降低成本，提高员工生产积极性来提高效率，最终达到获得良好经济收益的目的。

• • 1. 车间设计的指导思想

本次原料药的车间设计指导思想为：

1. 通过保证了产品质量的前提下，将经济效率提升到最高;
2. 争取使用符合国家药品生产卫生要求的设备，努力改善现有的生产方式，采用先进的技术以及设备来不断地提高车间的生产效率以及产品的质量；
3. 根据厂址所在地的地形、水源、气候等自然条件,经济、人力资源等非自然条件的实际情况，力求一个布置灵活，生产高效，运行安全的车间生产工艺，以预防自然灾害的发生。
   • 1. 设计内容

设计的内容主要依据药典对诺氟沙星原料药生产及质量的规定，设计在符合GMP规范的基础上，具有操作合理、节能高效等优点的原料药生产车间。而设备型号的选择，车间工作人员的班次编排是建立在明确设备的处理能力的基础上，因此需要通过对生产任务进行了解，然后对设备处理能力进行相关的计算。

• 1. 设计的目的与意义

根据原料药物理性质以及化学反应原理，结合车间的实际情况进行量产制备，并在此过程中选择添加合适的辅料或反应原料，进行基于符合GMP认证，具有操作合理，经济效益高等特点的500吨阿昔洛韦原料药车间设计。对于学习制药工程的学生具有一定考核与指导意义，帮助培养与训练了学生工程设计的能力。为了领会GMP相关制度存在的意义及目的，在设计任务中，不但需要用到制剂生产的相关知识，还要用到原料药质量管理的相关知识，并且学会将二者串联起来使用，这样才能设计出符合标准的车间。GMP的存在使各个药品生产企业对药品的生产进行了监督管理，确保了所生产的高质量药品是真正的有利于民众。GMP是人类社会发展过程中的一项利在千秋的杰出规范。

毕业设计是如何应用大学四年所学知识来解决实际制药生产车间设计的最合理有效的检测。使得我对GMP 规定下的车间设计的原则，程序以及合理的解决生产过程中所遇到的问题的方案都有了熟悉程度的认知。通过此次毕业设计，我相信对所学化学、药学、工学等课本知识的应用能够得到很大提升，让自己学有所用，完成毕业设计这份考卷单靠理论知识和大脑构思是做不到的，为了处理好车间工艺设计中的现实问题必须要对仪器设备进行选型以及制图；文献的查阅、设计说明书的撰写等一系列知识技巧有着良好的掌握并对之加以熟练应用。此外，我在思考、分析、解决问题等方面的做法都有了很大的改进，这些都为今后入职工作以及自主解决问题提供了很大的帮助。

1. 生产工艺流程和工艺设计流程
   1. 生产工时安排

全年生产工作日：250天

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