论文总字数：22294字

摘 要

苯并噻唑是一种杂环化合物，含有苯并噻唑环的化合物体系在海洋、陆地中广泛存在，并且，在制药方面具有许许多多的应用。这其中，2-氨基苯并噻唑是一种高活性的化合物，广泛用作合成多种杂环化合物的反应物或反应的中间体。也可用于合成多种药物中间体；因其具有独特的生理和生物活性^[1]，苯并噻唑类化合物在农药、医药等领域有着广泛的应用。传统的合成苯并噻唑的方法是采用光气作为羰基源与２-氨基苯硫酚反应。此外，使用一氧化碳作为羰基源的催化反应也被采用。近年来，铜催化的２-碘苯胺衍 生的氨基甲酸酯与硫化钠的一锅法反应和２-卤代芳基异氰酸酯与亲核试剂的串联反应来合成苯并噻唑酮也见报道^[2]。然而，这些方法通常受到市售原料如取代的邻氨基苯硫酚，有毒的羰基源或多个步骤的限制。因此，提出一种新的合成方式是十分重要的。基于此，我们提出了一种新的、高效的、单质硫介导的、一锅法合成2-取代苯并噻唑的方法

本论文包括以下两个部分：

1. 是以单质硫为硫源，苯乙酸和硝基苯为原料，碘化铵为添加剂，磷酸氢二钾为助剂碱，溶剂为N-甲基吡咯烷酮，反应温度150℃，反应时间24小时，在氮气存在条件下反应，最终一锅法合成2-取代苯并噻唑
2. 在最佳反应条件下，进行对于该合成路线的底物普适性的讨论与研究

文中所述反应操作简便，产物易于分离纯化，且底物普适性较好，能兼容许多取代基，为后续的化工合成提供了坚实而有效的基础：同时，本反应的反应物价格低廉，易于获得，是本反应的特色之一。

关键词：苯并噻唑 一锅法 合成

Synthesis of benzothiazole by sulfur-mediated one-pot method

Abstract

Benzothiazole is a heterocyclic compound. The benzothiazole ring system exists in various marine and terrestrial natural compounds and has a wide range of drug applications. 2-Aminobenzothiazole is a highly active compound and is widely used as a reactant or intermediate for the synthesis of many heterocyclic compounds. can be used in the synthesis of a variety of pharmaceutical intermediates; benzothiazoles have unique physiological and biological activities, it have been widely used in pesticides, medicine and other fields as well. Usually, the traditional method of synthesizing benzothiazolidinone is to use phosgene as carbonyl source to react with 2-aminophenol. ClC to avoid toxic, corrosive phosgene O2Et, bisuccinimide-based carbonate (DSC), as well as urea, are alternatives. in addition, catalytic reactions using carbon monoxide as a carbonyl source were also employed. in recent years, the copper-catalyzed one-pot reaction of 2-iodaniline-derived carbamate with sodium sulfide and the tandem reaction of 2-haloaryl isocyanate with nucleophile to synthesize benzothiazolidone have also been reported. however, these methods are usually limited by commercially available raw materials such as substituted o-aminobenzothiol, toxic carbonyl sources or multiple steps. therefore, it is very important to propose a new synthesis method. Based on this, we propose a new Synthesis of 2-substituted benzothiazole by one-pot method mediated by simple sulfur

The following two parts (1) are used as sulfur, phenylacetic acid and nitrobenzene as raw materials, ammonium iodide as additives, potassium hydrogen phosphate as auxiliary base, solvent is N- methylpyrrolidone, reaction temperature 150℃, reaction time 24 hours, reaction in the presence of nitrogen conditions, the final one-pot synthesis of 2-substituted benzothiazole (2) through experiments to study the substrate universality of the reaction.

the reaction of the above which is easy to operate,also, the product is easy to separate and purify, and the substrate is universal and compatible with many substituents, which provides a solid and effective basis for subsequent chemical synthesis: at the same time, the reactants of this reaction are cheap and easy to obtain, which is one of the characteristics of this reaction.

Keywords: Benzothiazole ;one-pot; synthesis

目录

摘要 2

第一章 文献综述 5

1.1 研究背景及前景 5

1.3几种苯并噻唑取代化合物的合成 5

1.3.1 苯并噻唑的偶联反应 5

1.3.2 钯催化的直接苄基化反应 6

1.3.3 4-取代苯甲酸甲酯和苯并噻唑的二芳酮合成 6

1.3.4 不对称合成氨基-苯并噻唑衍生物 6

1.3.5 一锅法选择性制备2-取代苯并噻唑类化合物 7

1.3.6 单质碘介导氧化环合反应合成2-取代苯并噻唑类化合物 7

1.3.7 单质硫介导合成2-取代苯并噻唑类化合物 7

1.3.8 铜催化合成2-取代苯并噻唑类化合物 8

1.3.9 以2-取代硝基苯为原料合成2-取代苯并噻唑类化合物 8

1.3.10 光催化合成2-取代苯并噻唑类化合物 8

第二章 实验材料及方法 9

2.1 前言 9

2.2 仪器与试剂 10

第三章 实验结果与讨论 12

3.1 引言 12

3.2 实验结果及讨论 12

3.3 实验部分 16

3.4 本章小结 21

第四章 结论与展望 22

4.1结论 22

4.2展望 22

致谢 22

文献综述

1.1 研究背景及前景

苯并噻唑是一种杂环类化合物，其用途之一是用来合成多种药物中间体；且具有独特的生理和生物特性，在医药、农药等诸多领域有着十分广泛的应用。在农药应用上，2006年宋宝安^[3]等研究了一系列2-氨基苯并噻唑亚磷酸盐衍生物，发现其对禾谷镰刀菌均具有较好的离体抑制效果。2015 年 Ana ^[4]等合成出一系列含苯并噻唑结构的化合物，它们对于灰霉菌有很好的抑制生长的作用，其中一部分化合物可以用来替代三唑酮来控制植物真菌，从而作为抗真菌的药物^[5]。在医药于生物应用上，近年来，大量的实验表明，苯并噻唑的衍生物在抗肿瘤活性上体现的十分显眼。对于苯并噻唑类抗肿瘤药物的研究，英国诺丁汉大学的肿瘤研究所发现了一系列的具有抗肿瘤活性的苯并噻唑衍生物。研究^[6]报道了2-(4-氨基苯基)-5-氟苯并噻唑对于乳腺癌细胞具有高选择的细胞抑制作用，半抑制率达到nM级。这一发现摧动了苯并噻唑抗肿瘤药物开发的热潮。而3-取代苯并噻唑亦能具有优秀的抗肿瘤效果，并且，通过进一步的活体实验发现，该系列化合物有优秀的肠道吸收效果。研究发现像一些苯并噻唑的酚取代化合物、苯并噻唑的希夫碱、3、4取代苯并噻唑都具有很好的抗肿瘤和抗病毒效果^[7]。因此，随着苯并噻唑抗肿瘤药物的研究开发，苯并噻唑环体系已经成为抗肿瘤药物研究中极其重要的研究对象。2010年Cee 等合成的苯并噻唑衍生物^[5]应用在小鼠上，能够有效减少辐照24小时后血液淋巴细胞数目从而延缓发病。该研究表明,肿瘤细胞具有比未患病细胞更高的ROS水平,对于ROS的攻击更敏感,基于相关研究，ROS相关的药物开发成为抗肿瘤药物研究开发的一个热点^[8]。这其中，苯并噻唑是药物研究中的一个重要母核。部分研究证实苯并噻唑化合物具有拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的作用,而另一部分观点则认为其具有激酶抑制剂的作用。不独于此，大量的研究表明,苯并噻唑类药物具有一定的抗氧化作用结合其生物活性与ROS的相关性，苯并噻唑类化合物的合成的研究在抗癌类药物的研究中起着重要的作用。

1.2几种苯并噻唑取代化合物的合成

1.2.1 苯并噻唑的偶联反应

2009 年, Daugulis ^[9]等在有机碱 t-BuOLi 作用下, 促使苯并噻唑和二芳酮发生偶联反应(Eq. 3)。反应体系简便，无任何金属催化剂作用，仅在逐步升温的条件下就发生酮羰基的还原加成, 并获得 77%的分离产率。该碱廉价易得，反应体系比较简便。

1.2.2 钯催化的直接苄基化反应

2010 年， Miura 课题组^[10]报道了钯催化的直接苄基化反应，这一反应以 2.5 mol% Pd₂(dba)₃ 作催化剂，5 mol% dppp 作添加剂，醋酸钠作碱,在120 ℃的反应条件下实现了目标产物的合成. 反应产率表现良好，且直接实现了 C—H 键的活化。

1.2.3 4-取代苯甲酸甲酯和苯并噻唑的二芳酮合成

2013 年，Hu 等^[11]报道合成了一种含苯并噻唑-2-芳酮的新药。该反应在 LDA, －70 ℃低温条件下， 实现了 4-取代苯甲酸甲酯和苯并噻唑的二芳酮合成。 该产物可作为合成目标药物的中间体，而这一反应对苯并噻唑衍生物应用于药物合成中十分重要。

1.2.4 不对称合成氨基-苯并噻唑衍生物

2015 年，韩建林等^[12]再次报道了一种相似的不对称合成氨基-苯并噻唑衍生物的方法, 反应体系中以二异丙基氨基锂(LDA)作碱，以2-锂化苯并噻唑做亲核性试剂去进攻(S)-N-叔丁基亚磺酰基-酮亚胺衍生物合成目标产物(Eq. 13）。该反应体系拓展了含亚磺酰胺的苯并噻唑衍生物的合成路径^[13]，提供了合成潜在药物的思路, 而且该反应具有很好的不对映选择性以及优秀的分离产率。

1.2.5 一锅法选择性制备2-取代苯并噻唑类化合物

2018年，Wu课题组^[14]以铜盐为催化剂，邻碘苯胺、N-甲苯磺酰腙和单质硫为底物三组分一锅法选择性制备2-取代苯并噻唑类化合物（图1-10），通过改变反应体系的条件，N-甲苯磺酰腙上的C-1或C-2能够选择性地实现不同位点C-X的构建。该反应操作简单、底物廉价易得。

1.2.6 单质碘介导氧化环合反应合成2-取代苯并噻唑类化合物

2019年，Dey^[15]等人报道了一种以苯胺和苯甲醛为原料、NH₄SCN为硫源，由单质碘介导氧化环合反应合成2-取代的苯并噻唑类化合物。该反应具有原料简单易得、不需要添加金属催化剂以及良好的底物耐受性等特点。

图1-6 单质碘介导的合成2-取代苯并噻唑类化合物的方法

1.2.7 单质硫介导合成2-取代苯并噻唑类化合物

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